Fokuserad ultraljud för cervikal dystoni

Shiro, välkommen till podden.

[00:00:49] Dr Shiro Horisawa: Tack för att jag är med i MDS-podden. Jag är verkligen hedrad över att vara här idag för att diskutera vårt senaste arbete. Tack.

[00:00:57] Dr. Michele Matarazzo: Trevligt att ha dig här. Så låt oss dyka in i [00:01:00] diskussionen. Låt oss börja med lite bakgrund. Cervikal dystoni är ett utmanande tillstånd att hantera i många fall. Vanligtvis och traditionellt förlitar vi oss på botulinumtoxinbehandling. I vissa fall även med oral medicinering och för svåra fall är djup hjärnstimulering också ett alternativ.

Kan du ge oss en översikt över begränsningarna med dessa befintliga alternativ och varför det fanns behov av att utforska nya tillvägagångssätt?

[00:01:25] Dr Shiro Horisawa: Ja. Ja. Vanligtvis är en injektion av botulinumtoxin förstahandsvalet av behandling, även i Japan, men ungefär 30 procent av patienterna uppnår inte tillräcklig lindring. För de som får refraktiva botox-injektioner är DBS ett effektivt alternativ men kräver invasiv kirurgi.

Och implantation av enheter och långsiktig hantering av enheter. Så DBS är en redan etablerad kirurgi. Och jag tror att DBS, för närvarande, är den bästa kirurgin för cervikal dystoni. Men [00:02:00] ja, så många patienter vill inte ha enheten. Och för de få patienterna är Focus Ultrasound en framväxande mindre invasiv behandlingsmetod som möjliggör exakt lesionering av djupa hjärnstrukturer utan hudinsnitt. Så patienterna vill inte ha enheten, men de vill behandla sina symtom. Och vi kan erbjuda lesionskirurgi utan implanterad enhet, men lesionen är i Japan, lesionskirurgi är en mycket populär kirurgi. Förutom i andra länder.

Det är en väldigt specifik situation i Japan eftersom vår mentor, Dr. Professor Takaomi Taira, började utföra lesionskirurgi sedan år 2000. Och han har utfört så många fall. Så de japanska patienterna märker att lesionskirurgi är ett av behandlingsalternativen vid rörelsestörningskirurgi. Så det är en lite annorlunda situation i Japan.

[00:02:53] Dr. Michele Matarazzo: Okej, så det är, det är en blandning av. Försökspersoner som inte är väl lämpade för djup hjärnstimulering eller inte vill [00:03:00] genomgå djup hjärnstimulering. Och också att det i ditt specifika sammanhang är lättare att göra ablationer eftersom du har en lång tradition. 

[00:03:07] Dr Shiro Horisawa: Ja. 

[00:03:08] Dr. Michele Matarazzo: och du har utfört lesioner för behandling av rörelsestörningar, och det har gjorts i många år.

Men att använda fokuserat ultraljud är, är något mer nytt, eller hur? Så du har behandlat lesioner med andra metoder tidigare.

Nu blir fokuserat ultraljud alltmer populärt vid behandling av essentiell tremor och Parkinsons sjukdom, men dess tillämpning vid dystoni är fortfarande relativt ny. Vad tror du gör denna teknik särskilt lovande för specifikt cervikal dystoni?

[00:03:37] Dr Shiro Horisawa: Ja. Men vid cervikal dystoni gav den djupa bilaterala GPi-DBS-behandlingen, jag tror, ​​60 %, generellt 60 procents förbättring. Men lesionskirurgin i vår tidigare rapport, bilateral peridotomi, GPI-ablation, uppnådde cirka 70 procents förbättring av cervikal dystoni eller generaliserad dystoni, men [00:04:00] den bilaterala regionen medför en mycket allvarlig risk för dysartri, dysfoni och andra allvarliga irreversibla komplikationer.

Men den unilaterala regionen är ganska säker. Jag har inte upplevt några allvarliga sådana irreversibla dysfoni, dysfagi eller dysartritiska komplikationer på grund av operationen i den bilaterala regionen. Men den unilaterala regionen har haft stor inverkan på cervikal dystoni med cirka 45 procents förbättring, och ja, cervikal dystoni är en av de mycket bra kandidaterna för lesionskirurgi.

[00:04:34] Dr. Michele Matarazzo: Okej, perfekt. Nu nämnde du detta redan när du pratade om att du har behandlat GPI, till exempel har du behandlat andra mål för dystoni. Nu fokuserar den här studien på fokuserat ultraljud, pallidotalamisk traktotomi. Varför valde du att rikta in dig på pallidotalamisk trakt snarare än, som du nämnde, den vanligare globus pallidus pars interna eller thalamus? Du har redan publicerat några [00:05:00] thalamotomier med olika mål inom thalamus för dystoni eller till och med subthalamisk kärna som bevis. Varför väljer du specifikt pallidotalamisk trakt?

[00:05:10] Dr Shiro Horisawa: Ja, beslutet att rikta in sig på pallidotalamictrakten istället för GPI baserades på flera skäl. En är de historiska bevisen från Rob Hasslers arbete från 1950 till 1970-talen. Så i själva verket är denna PDT, That's the Fields of Forel, inte den nya metoden. Hassler utförde tidigare regional inriktning av PDT vid Forels fält för cervikal dystoni, men unilateral region för cervikal dystoni.

Och den andra anledningen är att PDT tillhör samma krets som GPI. Så PDT är en fiberväg som förbinder GPI med thalamus och betyder att den är en del av samma motoriska krets. Dessutom uppnådde vårt tidigare arbete, Lesioning the GPI with lateral frequency for cervikal dystoni, en [00:06:00] 45% förbättring av TWSTRS-skalan och lesionering som en PDT, som en Fields of Forel med senare frekvensablation för cervikal dystoni uppnådde 45%.

Förbättring av TWSTRS-skalan. Så båda procedurerna hade liknande resultat för cervikal dystoni, vilket stöder effektiviteten av en PDT som ett bra mål för cervikal dystoni. Och viktigast av allt, den tekniska begränsningen av GPI för fokuserat ultraljud. Det är ett stort problem. Så GPI är placerat lateralt 20 till 20 millimeter från mittlinjen.

Detta gör det svårt att uppnå en tillräcklig temperaturhöjning med fokuserat ultraljud. Och tidigare studier har visat att fokuserat ultraljud. Peridotomi kräver nästan dubbelt så mycket energi som behövs för att atermotomi ska nå effektiv temperatur på grund av GPS:ens laterala position och skallens absorptionseffekter.

Men, så [00:07:00] vid fokuserad ultraljudsablation, ju närmare målet är mittlinjen, desto bättre blir temperaturhöjningen med fokuserat ultraljud. PDT:n är placerad bara 6 till 10 från mittlinjen, mycket närmare än talamus, vilket gör det mycket lättare att uppnå effektiv lesion jämfört med GPI.

Så det är därför vi valde PDT.

[00:07:23] Dr. Michele Matarazzo: Ja, det där är bra poänger. Först sa du att det finns tidigare bevis med radiofrekvens, sedan har du också jämfört dina egna erfarenheter med gammakniv och jämfört med GPI och liknande, eller hur?

[00:07:38] Dr Shiro Horisawa: Nej. Vi använder inte en gammakniv, vi använder radiofrekvensablation. Okej. Okej. Och, 

[00:07:44] Dr. Michele Matarazzo: och slutligen nämnde du också att det finns en teknisk komponent i det, nämligen att GPI är mycket svårare att rikta in sig på med fokuserat ultraljud. Toppen. Nu, låt oss prata om dina studieresultat. Du observerade, som du [00:08:00] nämnde, mer eller mindre en förbättring på cirka 43 procent i Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale efter sex månader, vilket är ganska uppmuntrande.

Kan du gå igenom de primära och sekundära utfallen och hur de jämförs med befintlig behandling, som djup hjärnstimulering? 

[00:08:17] Dr Shiro Horisawa: Ja. Vårt resultat efter sex månader, TWSTR-skalans poäng, förbättrades med 43, vilket indikerar en signifikant symtomminskning. Men problemet var att vårt resultat var mycket varierande. Vissa patienter uppnådde en förbättring på 4 procent. Vissa patienter hade en förbättring på 90 procent. Det var en av våra begränsningar i den här studien.

Vårt sekundära utfall är en BFMDRS-Neck-poäng förbättrad med 38 och humörpoängen Beck Depression Inventory, Beck Anxiety Inventory, apathy evaluating scale visade en blygsam förbättring, inte så mycket. Biverkningarna inkluderade minskad fingerfärdighet hos fyra patienter, men [2:00:09] en patients spontana förbättring.

Och de tre patienterna kvarstår vid sexmånadersutvärderingen och de två patienterna med viktuppgång och 10 kg eller 15 kg med ökad aptit. Men denna pilotstudie tyder på att fokuserad ultraljuds-PDT-ablation kan vara effektiv och mindre invasiv jämfört med ljusfrekvensablation eftersom fokuserad ultraljud aldrig i princip orsakade en intracellulär blödning eller infektion.

på grund av operationen. Men problemet är att vi kan erbjuda ensidig region. Det är därför våra kliniska resultat var varierande eftersom cervikal dystoni vanligtvis kräver en bilateral operation. Så ensidig operation är inte komplett. Det räcker inte för att kontrollera ibland cervikal dystoni.

Men en av mina mycket intressanta punkter i den här kliniska prövningen är att vissa patienter är mycket nöjda med att bara ha en unilateral region med 90 [00:10:00] procent eller 80 procents förbättring enligt TWSTR-skalan. För dessa patienter behöver de inte genomgå bilateral kirurgi. Jag tror att vissa av patienterna är mycket nöjda med att genomgå en unilateral regionkirurgi.

De behöver inte den bilaterala behandlingen. För dessa patienter tror jag att de inte behöver bilateral djup hjärnstimulering eftersom en unilateral region i GPL eller PDT är mycket säker. Och ja, det är mycket lovande.

[00:10:24] Dr. Michele Matarazzo: Bra. Jag tycker att du tog upp några väldigt intressanta punkter, så jag ska gå vidare med några följdfrågor om dem. Du nämnde att det fanns en enorm variation där vissa patienter klarade sig mycket bra, men andra patienter svarade lägre på behandlingen. Har du någon hypotes om vad som kan förutsäga ett starkt svar kontra ett svagt svar på denna procedur?

Kan du förutsäga vilken patient som kommer att svara bättre eller sämre baserat på till exempel neuroavbildning eller kliniska egenskaper?

[00:10:58] Dr Shiro Horisawa: Ja. Det är jag [00:11:00] så tyvärr kan jag inte svara på den frågan. Det är så svårt att svara på, men i grund och botten är fasisk rörelse dystonisk huvudtremor eller fasiska rörelsestörningar en bra indikation på en bra respons på operationen, i princip. Och vårt främsta fall med en 90-procentig förbättring av huvudskakningar på vriden skala i det fallet i den här artikeln är en dystonisk huvudtremor.

Och hon hade nästan fullständig remission. efter unilateral region. Men det är ett stort problem. Och om vi kunde förutsäga vilka patienter som skulle uppnå optimala resultat av unilateral lesionsbildning, skulle vi bättre kunna skräddarsy behandlingen och ta itu med denna begränsning. Och för att utforska detta diskuterar vi aktivt med olika forskare, oavsett om det är specifika biomarkörer eller bildbaserade prediktorer som kan hjälpa till att identifiera de bästa kandidaterna för unilateral behandling.

Det är vår nästa utmaning.

[00:11:59] Dr. Michele Matarazzo: [00:12:00] Toppen. Nu tillbaka till biverkningarna, den minskade handfärdigheten var faktiskt ett problem hos ett stort antal patienter. Jag menar, uppenbarligen en del som en biverkning som man vill undvika, men frågan här är förmodligen om det var tillräckligt allvarligt för att besvära patienten jämfört med den nytta de hade av behandlingen, eller om det bara var ett milt problem med handfärdigheten.

[00:12:26] Dr Shiro Horisawa: Ja, det är väldigt milda problem med handfärdigheten som inte störde deras dagliga aktiviteter. Och de märker sin minskade handfärdighet när de skriver väldigt snabbt.

De klagar vanligtvis på att vårt skrivande blev sämre efter operationen. Men andra manuella handuppgifter som att äta eller skriva för hand, i princip dessa dagliga aktiviteter är normalt.

[00:12:51] Dr. Michele Matarazzo: Och tror du att detta är något som är inneboende i PDT:n för själva parietala thalamustraktotomien, eller är det något som skulle kunna undvikas [00:13:00] genom exempelvis målinriktad förbättring?

[00:13:04] Dr Shiro Horisawa: Ja. Nu tar jag itu med det här problemet med neuroavbildningsanalys, men

 Jag kan inte hitta någon bra poäng att svara på, men liknande problem med handfingerlighet förekom hos patienter med GPI-pyridotomi och VO-termotomi. Jag tror att dessa biverkningar kan komma från biverkningarna av problemet med basala gangliernas kortikokrets.

[00:13:29] Dr. Michele Matarazzo: Och en annan fråga med den här nya behandlingen, ja, den här typen av behandlingar är effektens hållbarhet. Tror du att den långsiktiga hållbarheten är något vi borde oroa oss för, eller kan vi bara anta att det är något liknande det vi ser med radiofrekvenser.

[00:13:46] Dr Shiro Horisawa: Ja. Mina erfarenheter, inklusive radiofrekvensablation, rörelsestörningar, jag tror 1.5 tusen eller 2 tusen fall. Och man behöver ha ett område för dystoni, perifer spasmo, mundystoni, trunkal dystoni, handdystoni, alla typer av dessa patienter har i princip mycket goda långsiktiga resultat.

Det är faktiskt inte så vanligt att det återkommer sex månader efter operationen.

Så inom sex månader efter operationen är en mycket viktig tidsperiod eftersom patienterna ibland efter operationen har en fullständig remission av cervikal dystoni, men återkommer. En vecka efter operationen, en månad efter operationen, ibland två månader efter operationen, men det har aldrig hänt den sjätte månaden efter operationen eller ett år efter operationen.

Så om patienterna kan upprätthålla de mycket goda förhållandena i sex månader eller ett år kan de få mycket goda långsiktiga resultat. Faktum är att i den här kliniska prövningen var det första fallet med många patienter, tror jag. Det hade redan gått två år, och hon hade fortfarande en förbättring på 19 procent.

[00:14:56] Dr. Michele Matarazzo: Toppen. Jag tror att vi förmodligen fortfarande behöver [00:15:00] samla in lite mer bevis, men det är sant att om lesionsförfarandet kan vara mer eller mindre kan vi anta att det liknar vad vi ser med radiofrekvens, ja, då kan vi vara optimistiska om detta.

[00:15:12] Dr Shiro Horisawa: Ja.

[00:15:13] Dr. Michele Matarazzo: Den andra saken du nämnde är problemet med unilateral kontra bilateral. Och det har verkligen varit ett problem sedan vi började med den här nya tekniken med fokuserat ultraljud. Men det finns fler och fler studier som gör bilaterala ingrepp i olika hjärnmål. Vi vet redan att VIM-talamotomi är något som kan göras på ett relativt säkert sätt för patienter med essentiell tremor. Och även polydotalamisk traktotomi finns det en hel del bevis för bilaterala behandlingar vid Parkinsons sjukdom. Det har publicerats några studier och det pågår en klinisk prövning vid Parkinsons sjukdom. Och även för dystoni tror jag att det fanns ett par publicerade fall [00:16:00] med status dystonicus med bilaterala GPI-lesioner.

Så tror du att vi någonsin kommer att gå till bilaterala lesioner för dystoni? Kommer du att planera att studera bilateral polyartalymisk traktotomi hos dessa patienter? Ja, mm.

[00:16:16] Dr Shiro Horisawa: Ja, personligen rekommenderar jag inte bilateral PDT-lesion med fokuserat ultraljud eller radiofrekvens. Jag tror att mycket allvarlig hypofoni sannolikt kommer att uppstå och att DSR3 och hypofonin är irreversibla och jag tror att effekterna av PDT-lesionen på muskeltonus ser mycket allvarligare ut än GPI- eller VO-thalamus.

Så PDT-lesion, eftersom jag tror att PDT:n är placerad nära mitthjärnan. Så många fibrer passerar genom detta område. Förutom den parietala thalamuskanalen, antingen den cerebrothalamiska kanalen, den nigrothalamiska kanalen, eller ja, den parietala tegmentala kanalen, eller den tegmentala hypotalamiska [00:17:00] banan, så många fibrer passerar genom detta område som ett Forel-fält.

Så vi kunde inte rikta in oss på isolerad parietal thalamus-trakt med lesion. Så zona inserta-lesion eller annan fiberlesion inkluderades. Så jag rekommenderar inte en bilateral PDT-lesion på grund av de många fibrer som skadades i denna operation. Så bilateral ischemisk strukturell lesion orsakar en mycket allvarlig komplikation.

Så det är därför jag planerar att stadiuma asymmetrisk bilateral lesion för PDT på ena sidan, medan SCN på den andra sidan eller VOI eller VOA kan fungera för cervikal dystoni. Det kan vara säkert, men jag tror att bilateral VIM är mycket säker. Men det är en helt annan historia. Om PDT bilateralt görs tror jag att det är en mycket riskabel operation.

[00:17:50] Dr. Michele Matarazzo: Okej. Så du kommer inte, du kommer inte att vara den som går vidare med den kliniska prövningen av bilateral PDT, eller hur?

[00:17:56] Dr Shiro Horisawa: Ja.

[00:17:57] Dr. Michele Matarazzo: Okej. Tack så mycket, [00:18:00] Shiro. Det här har varit en otroligt insiktsfull diskussion. Innan vi avslutar, har du några sista slutsatser för kliniker och forskare som är intresserade av fokuserat ultraljud för behandling av rörelsestörningar?

[00:18:11] Dr Shiro Horisawa: Ja. Tack vare den fokuserade ultraljudsbaserade grunden genomförde vi denna kliniska prövning. Jag tror att detta är ett botbart tillstånd med djup hjärnstimulering eller lateral frekvenslesion eller fokuserad ultraljudablation eller botoxinjektioner, botulinumtoxininjektioner eller orala läkemedel, alla typer av procedurer vi kan behandla, vi kan rädda patienter med cervikal dystoni.

Ja, vi kommer att fokusera på fullständig läkning av cervikal dystoni med alla typer av ingrepp. Och fokuserad ultraljudsundersökning är ett av behandlingsalternativen, och med en mindre invasiv, banbrytande och mycket säker procedur. Så ja, jag har gott hopp om behandling av cervikal dystoni i framtiden.

[00:18:54] Dr. Michele Matarazzo: Perfekt. Tack igen, Shiro. Tack för att du är med oss ​​idag. Det är spännande att se nya [00:19:00] framsteg inom snittfri neurofunktionell behandling av dystoni, och vi ser fram emot att följa ditt arbete i framtiden.

[00:19:07] Dr Shiro Horisawa: Ja, tack igen för att jag fick vara med. Det var jättekul att prata med dig.

[00:19:12] Dr. Michele Matarazzo: Och det var allt för dagens avsnitt av MDS-podden. Om du gillade diskussionen, glöm inte att prenumerera. Du hittar fler avsnitt på vår webbplats eller till och med på dina vanliga podcastplattformar. Och du kan hitta artikeln. Jag rekommenderar verkligen att du slår upp den och läser den eftersom den innehåller så mycket av det vi just har diskuterat här, och videorna är verkligen imponerande, så du kan hitta artikeln på Movement Disorder Journals hemsida.

Tack alla för att ni lyssnade.

 [00:20:00]