Hett ämne: Fokuserad ultraljud vid rörelsestörningar - neuromodulering

Tillsammans ska vi diskutera ett nytt sätt att använda ultraljud för hjärnsjukdomar, nämligen neuromodulering. Först och främst, välkommen, Robert, det är kul att ha dig här.

[00:00:34] Dr. Robert Chen: Det är bra att vara här. Tack.

[00:00:37] Dr. Michele Matarazzo: Okej, låt oss börja med en fråga för att bara bekanta oss med grundläggande terminologi inom denna fascinerande värld av hjärnsimulering. Vad menar vi med neuromodulering?

[00:00:48] Dr. Robert Chen: Neuromodulering syftar vanligtvis på förändringar i hjärnaktivitet med hjälp av någon form av metod. Typiskt är som elektrisk stimulering. Jag tror att många av er känner till [00:01:00] djup hjärnstimulering, vilket anses vara en form av neuromodulering. Men vi kan också använda andra sätt. Till exempel att leverera stimuli mer invasiva, som elektrisk stimulering, magnetisk stimulering eller ultraljudsstimulering.

Tanken är att vi vill förändras, skapa aktivitet, upphetsning, men vanligtvis utan att orsaka några permanenta förändringar eller permanenta skador.

[00:01:23] Dr. Michele Matarazzo: Jag förstår, så det finns olika sätt att modulera hjärnan på något sätt. Nu, om vi talar specifikt om Fokuserat Ultraljud, hur fungerar det? Jag menar, hur simulerar eller modulerar det hjärnan,

[00:01:35] Dr. Robert Chen: Ja, jag tror att många av er känner till andra sätt att använda ultraljud vid rörelsestörningar, men till exempel att använda en termisk lesion är ett ämne för en annan diskussion och då är det som att öppna en hjärnbarriär, återigen, ämne för en annan diskussion. Men det vi, tror jag, vill prata om är att använda det för att förändra hjärnans excitabilitet, möjligen utan att producera en permanent lesion. [00:02:00] Så exakt hur detta fungerar är inte helt känt. Det finns flera hypoteser. En är en så kallad kavitation, vilket involverar bubbelbildning, vilket är involverat i att använda ultraljud, till exempel för behandling av prostatacancer. Men vi tror inte att detta är mekanismen, förmodligen hög intensitet.

Den andra är en termisk effekt, vilket naturligtvis används för att minska lesioner. Men återigen, vi tror generellt inte att det är den mekanismen eftersom den använder mycket högre intensitet. Så den mest populära hypotesen är att den stör membranet, men membranet, det finns enzymer som är kopplade till membranet och det frisätter och verkar på jonkanaler.

Så det finns redan flera djurstudier som har visat att det finns olika jonkanaler. En som till exempel kallas PEZO-1, vissa kalciumkanaler, vissa natriumkanaler och kaliumkanaler som kan aktiveras. Med hjälp av ultraljud finns det också ett framväxande [00:03:00] område inom sonogenetik, där man faktiskt kan ändra generna i några av dessa jonkanaler som aktiveras av ultraljud, och sedan ändra responsen på ultraljud.

Så det är förmodligen, åtminstone vi tror att detta är den mest troliga mekanismen just nu.

[00:03:14] Dr. Michele Matarazzo: Okej. Så det finns en direkt fysisk effekt. Det är troligt att det har en direkt fysisk effekt på aktiviteten i membranet i neuronerna, eller hur?

[00:03:24] Dr. Robert Chen: Ja, så det kommer att ha en fysisk påverkan på membranet och öppna upp vissa specifika jonkanaler som är mekanosensitiva,

[00:03:32] Dr. Michele Matarazzo: Intressant. Nu, för att gå vidare till ett relaterat ämne, nämnde du andra tekniker som transkraniell likströmsstimulering eller transkraniell magnetisk stimulering. Vad är skillnaden mellan denna teknik och fokuserat ultraljud, eller kanske vad är fördelen med att använda fokuserat ultraljud jämfört med dessa andra tekniker?

[00:03:49] Dr. Robert Chen: eller hur? Så du nämnde typ överföringsmekanismen, eller TMS, överföring, likström, några av TDCS. Så dessa är faktiskt för närvarande ganska utbredda metoder [00:04:00] för, åtminstone för icke-invasiv neuromodulering. Så ultraljud är en annan, tror jag, en nyare metod för icke-invasiv, du vet, neuromodulering.

Så jämfört med de andra två metoderna, eller de mer vanligt förekommande metoderna, ultraljud, är den största fördelen att den är mycket mer fokal. Så transient direkthet är definitivt inte fokal. Magnetisk är mer fokal, men ultraljud är mycket mer fokal. Till exempel kommer TMS att mätas i några få centimeterrutor, medan ultraljud skulle mätas i motsvarande millimeter.

Den andra potentiella fördelen med ultraljud är att det kan stimulera mycket djupare strukturer jämfört med TMS eller elektrisk stimulering. Eftersom TM-elektrisk egentligen bara kan stimulera ytstrukturen i cortex är det inte möjligt att bara stimulera till exempel basala ganglierna utan att aktivera cortex.

Men det är möjligt med fokuserat ultraljud.

[00:04:56] Dr. Michele Matarazzo: Så man kan verkligen leka med platsen och topografin i [00:05:00] simuleringen mycket mer med fokuserat ultraljud jämfört med vad man kan göra med de andra teknikerna, eller hur?

[00:05:06] Dr. Robert Chen: Ja, korrekt. Ja, det kan det. Så, ja, så det är mycket mer fokuserat och förmodligen den största fördelen eller potentiella fördelen vid rörelsestörningar är att det kan nå djupare in i hjärnan.

[00:05:16] Dr. Michele Matarazzo: Mycket intressant. Vilka är nu de aktuella bevisen för nyttan av fokuserad ultraljudsneuromodulering vid rörelsestörningar?

[00:05:23] Dr. Robert Chen: Ja, så för närvarande finns det inte många studier på rörelsestörningar. Många studier är på gång, ja, det finns många djurstudier, många studier på friska individer. Så studier har visat att man till exempel kan förändras. För att skapa excitabilitet kan vi mäta funktionell MR hos friska individer.

När det gäller rörelsestörningar finns det studier som tyder på att man kan använda det för att behandla tremor. Jag tror att det finns en öppen studie som nyligen publicerats och som riktar in sig på VIN-kärnan, vilket är den typiska DBS-platsen [00:06:00] för behandling av tremor. Så det visar den övergående effekten.

Det finns också en annan grupp i Paris som har presenterat på konferenser. Jag tror inte att artikeln publicerades igen. De använder faktiskt högintensitetsapparaten, men precis innan lesionen uppstår använder de en mycket lägre intensitet och visade en minskning av tremor. Och vår grupp har gjort några studier på Parkinsons sjukdom.

Vi publicerar en studie som använder utsidan av motorcortex, vilket endast omfattar 10 patienter, men vi visade en förändring i hjärnans excitabilitet i samband med detta. Men med icke-invasiv stimulering skulle man vanligtvis behöva upprepade sessioner. Det är inte olikt DBS, som implanteras och simuleras kontinuerligt.

Så jag tror att framtida studier måste titta på att använda upprepade sessioner med icke-invasiv stimulering. För att se om det ger en bestående effekt, vilket är vad TMS för närvarande är godkänt för depression. [00:07:00] Depression kräver minst 40 sessioner. Jag tror att psykiatern använder det för behandling, vilket är vad som till exempel är godkänt av FDA, Health Canada, EU. 

[00:07:11] Dr. Michele Matarazzo: Toppen, nu funderar jag bara, skulle det inte vara ett enkelt sätt att validera fokusultraljudet att bara upprepa det som redan har visats med TMS, till exempel?

[00:07:23] Dr. Robert Chen: Det är sant, korrekt. Men jag tror att det fortfarande är i ett mycket tidigt skede jämfört med TMS eller elektrisk simulering. Så vi behöver fortfarande, tror jag, förstå vad olika parametrar ultraljud kommer att göra. Till exempel, med TMS, kan man använda lågfrekvenssimulering för att hämma området, högfrekvens för att excitera området.

I ultraljud måste vi fortfarande räkna ut de optimala parametrarna

[00:07:49] Dr. Michele Matarazzo: Finjusteringsdelen, eller hur?

[00:07:50] Dr. Robert Chen: Precis. Ja. Vi har effekter på cortex som kan skilja sig från basala ganglierna, till exempel. Så jag tror att mycket arbete fortfarande behöver göras. [00:08:00] Även om vi kan rikta in oss på... En djup hjärnstruktur, till exempel GPR, globus pallidus, är inte enkel eftersom ultraljud avböjs och absorberas av skallen.

Så vi måste göra det här med individuell MR, ibland till och med datortomografi, för att modellera skallen och göra en slags modellering för att se till att vi kan rikta in oss på en specifik djup hjärnstruktur.

[00:08:30] Dr. Michele Matarazzo: Bortsett från vad du just berättade för mig, den kortikala excitabiliteten och kanske någon effekt på VIM, vilket redan har visats av din grupp och andra, vad ser du för framtiden för denna teknik? Hur tror du att den kommer att påverka både forskningen och vår kliniska praxis i framtiden, enligt din åsikt?

[00:08:50] Dr. Robert Chen: Just det. Jag tror att det fortfarande, som jag nämnde, finns mycket arbete som behöver göras. Så ett, tror jag, är att titta på hur vi tillämpar det med olika frekvenser, [00:09:00] intensitet, mönster, och så vidare, för att se vad som är den optimala parametern för att ändra excitabiliteten om vi till exempel vill öka eller minska ett visst område.

Det är en. Den andra, tror jag, är att titta på olika målområden. Att försöka rikta in sig på vad som är ett traditionellt DBS-mål, till exempel globus pallidus, subthalamuskärnan, talamus. Vi riktar oss också mot lillhjärnan, vilket kan vara involverat i till exempel tremor eller frysning av gången vid Parkinsons sjukdom.

Så jag tror att vi behöver arbeta vidare med att titta på. Du vet, de optimala parametrarna såväl som de olika mål vi potentiellt kan rikta in oss på och vilka symtom den potentiellt skulle kunna åtgärda. Till exempel kan lillhjärnan åtgärda tremor eller frysning av gången vid Parkinsons sjukdom, medan GPI kan åtgärda något annat.

Till exempel motoriska symtom eller dyskinesi. Till exempel, så det här är [00:10:00] fortfarande mycket arbete som, tror jag, behöver göras inom detta område för att försöka reda ut alla dessa olika parametrar.

[00:10:07] Dr. Michele Matarazzo: Tack. Medan du pratade tänkte jag också på de möjliga utmaningarna med den här tekniken. Du nämnde att en av dem är att man har en högre spatial upplösning, men när man går till djupare delar av hjärnan är det ännu mer komplicerat. Vi måste göra vissa tekniska förbättringar, för innan vi är säkra på exakt var vi stimulerar och på vilket sätt vi stimulerar.

Eller hur? Men bortsett från det, en annan sak som redan är ett problem för andra typer av hjärnsimulering är teknikens portabilitet eftersom, ja, med djup hjärnsimulering är det uppenbarligen implanterat. Men vad som händer med fokuserat ultraljud är att, är det något man kan göra bara på kliniker eller som TMS, eller finns det något sätt att göra det enklare eller hur komplicerat är det?

[00:10:57] Dr. Robert Chen: Ja, så för närvarande tror jag att det [00:11:00] är komplicerat i den meningen att det faktiskt är lite mer komplicerat än TMS, i den meningen att man med TMS kan placera spolen. Många studier använder neural navigation. Till exempel kan försökspersoner göra MR och använda neuronavigationsprotokollet. Så jag tror att för att rikta in sig på ett djupt hjärnområde måste man göra neuronavigation och även göra individuell modellering.

Så jag tror att det för närvarande är lite mer komplicerat än TMS, vad gäller bearbetning och teknik. Med det sagt tror jag att det inte är oöverstigligt eftersom jag tror att om det används klokare tror jag att pipelinen skulle göra detta enklare. Och därför kan det potentiellt vara en öppenvårdsprocedur som TMS.

Så du kan sätta upp kliniken och den effektiva försökspersonen kan komma in för några sessioner, kanske under en vecka. Och det kan ha effekterna i flera månader. Till exempel, vi [00:12:00] ser med TMS. Jag, jag läste, jag ser det inte som en permanent förändring eftersom det är intensiteten. Genom att göra det försöker vi inte framkalla en lesion eller någon permanent förändring.

Så det kommer förmodligen inte att vara en permanent typ av neuromodulering. Men som vi vet, till exempel TMS, kan vi använda ett antal sessioner, säg i en vecka, och vi kan potentiellt ha effekt i tre till sex månader, till exempel. Så jag tror att det potentiellt är en kompletterande behandling för exempelvis rörelsestörningar, Parkinsons sjukdom, eller så kan man kalla det en typ av icke-invasiv DBS potentiellt.

[00:12:37] Dr. Michele Matarazzo: Och det positiva med det är att vissa är mycket mindre invasiva än andra tekniker. Så de är reversibla och allt detta gör det till en mycket tilltalande teknik att studera djupare. För att avsluta, vad är dina framtida planer för att fortsätta studera användningen av för neuromodulering vid rörelsestörningar?

[00:12:58] Dr. Robert Chen: Ja. Vi har faktiskt en hel del [00:13:00] studier i vårt laboratorium, du vet, som använder fokuserad ultraljud vid rörelsestörningar. Så vi har några studier som riktar in sig på lillhjärnan. Vi ville se vad som verkligen händer, se om vi kan förbättra gångstörningar och även tremor. Vi har en studie som används på patienter med ortostatisk tremor, vilket åtminstone delvis tros härröra från lillhjärnan, och andra studier vi bedriver stimulerar faktiskt de typiska djupa hjärnmålen, globus pallidus och cephalonukleus.

Vi har faktiskt en studie på gång med patienter som har en implanterad DBS-elektrod kopplad till en enhet, till exempel Percept-enheten, som faktiskt kan registrera den lokala fältpotentialen. Så vi försöker undersöka vad som hände med den lokala fältpotentialen i ett målområde. Kan vi minska den patologiska oscillationen?

Vi försöker se om vi kan fastställa optimala parametrar. Sedan kan vi kanske använda dem upprepade gånger på lång sikt.

[00:13:58] Dr. Michele Matarazzo: Och det här är genomförbart, eller hur? Det är, [00:14:00] de där är kompatibla, som att implantera djup hjärnstimulering och göra dimmigt ultraljud.

[00:14:06] Dr. Robert Chen: Ja, det här är en väldigt bra fråga. Ja, det är kompatibelt. Så vi gjorde faktiskt en säkerhetsstudie först. Vi måste göra det som en ex vivo-studie i vattentanken för att visa att det är säkert, ingen uppvärmning eller ingen rörelse av elektroden etc. Så vi har vårt forskningsetiska godkännande för att göra det. Jag menar, det är så få patienter.

Jag har inte tid att dela resultaten för tidigt. Men ja, jag tror att det åtminstone är genomförbart på det sätt det görs.

[00:14:34] Dr. Michele Matarazzo: Och det är ett utmärkt tillfälle att titta på effekterna mer direkt än vad man normalt kan göra. Bara att titta på TMS-mätvärden, till exempel, eller hur?

[00:14:43] Dr. Robert Chen: Ja. Ja. Jag tror att det här är en av de unika möjligheterna, eller hur? Hos någon med en implanterad elektrod kan vi spela in från och försöka se vad som händer med, till exempel, patologiska hjärnsignaler under dessa [00:15:00] förhållanden.

[00:15:01] Dr. Michele Matarazzo: Tack så mycket, Robert. Jag anser att vi har gett en mycket omfattande översikt över det nuvarande läget för denna mycket lovande och spännande teknik. Vi väntar på fler intressanta resultat från din grupp och andra. Så tack så mycket för att du deltar i MDS Podcast.

[00:15:17] Dr. Robert Chen: Tack för att jag fick vara med.