Genetisk testning vid djup hjärnstimulering för Parkinsons sjukdom

I detta inledande avsnitt har vi nöjet att prata med Dr. David Arkadir, chef för enheten för Parkinsons sjukdom och rörelsestörningar vid Hadassah Medical Center i Jerusalem, Israel. och Dr. Saar Anis, specialist i rörelsestörningar vid Center for Neurological Restoration vid Cleveland Clinic i Ohio, USA.

Så välkomna och tack båda för att ni är med oss.

Dr. David Arkadir: Tack för inbjudan.

Dr. Saar Anis: Tack. Det är fantastiskt att vara här.

Dr. Michele Matarazzo: Idag ska vi utforska genetikens och genetiska testernas roll i djup hjärnstimulering vid Parkinsons sjukdom. Detta är ett område i utveckling med ökande relevans för [00:01:00] klinisk praxis och patientvård.

Detta avsnitt utvecklades i samarbete med Dr. Gian Pal, medlem i MDS kommitté för vetenskapliga frågor, och jag vill tacka hans samarbete och hans bidrag.

Låt oss börja med den första frågan. Återigen, genetiska tester blir alltmer en del av vår rutinmässiga kliniska praxis, vilket på något sätt för oss närmare vad vi skulle vilja kalla personlig medicin. David, för att sätta scenen, kan du nu ge oss en översikt över vad vi för närvarande vet om relevansen av genetik och genetiska tester för DBS för Parkinsons sjukdom?

Dr. David Arkadir: Ja, så säg några ord om genetisk testning generellt. Vi vet genom nyligen publicerade studier att upp till 10 % av PD-populationen världen över är positiva för mutation i en gen som heter GBA1, och cirka upp till 3 % i en gen som heter LRRK2. Vi har andra gener också, men vi kommer att ägna det mesta av [00:02:00] samtalet åt dessa två gener.

I vissa populationer är de angivna procentsatserna högre, som i den ashkenaziska befolkningen, och när det gäller DBS eller avancerad behandling för vuxna finns det förmodligen en överrepresentation av personer med monogen Parkinsons sjukdom. Dessa är kandidater för den avancerade behandlingen. Så dessa gener är mycket relevanta.

Inte bara för DBS var det även för andra avancerade terapier. Vi vet också att även när det inte är relaterat till DBS eller i genomsnitt, kan man aldrig säga om individen, utan i genomsnitt. Så personer med mutation i GBA1 har en sämre prognos än personer utan mutation eller med mutation i LRRK2.

Personer med GBA1 har större tendens att utveckla neuropsykiatriska problem och kognitiva problem. Dessutom är den motoriska sjukdomen förmodligen mer aggressiv, en [00:03:00] snabbare ökning av anti-PD-medicinering. Vi vet också att DBS på kort sikt är framgångsrikt för alla goda kandidater, så vi förväntar oss att DBS kommer att förbättra de motoriska fluktuationerna och göra det möjligt för oss att minska medicineringen, särskilt om DBS riktas mot subthalamuskärnan.

Vad vi vet om DBS på lång sikt.

För de olika mutationerna. Så vi vet att för LRRK2 är den långsiktiga prognosen förmodligen bättre än för GBA. Patienter utvecklar kognitiva problem snabbare och de axiella problemen, vilka är dopamin- och stimuleringsresistens, är mer aggressiva i utbytet efter DBS. Huvudfrågan, som jag tror är frågan i den här podcasten, är om vi bär skulden, eller om DBS STN accelererar den kognitiva försämring som [00:04:00] observeras vid GBA? Och detta är fortfarande en ständigt återkommande fråga.

Dr. Michele Matarazzo: Det är faktiskt en av de viktigaste punkterna. Jag tror att det är här vi måste diskutera det. Låt mig rikta frågan till Saar. David nämnde redan detta med fokus på patienter som är bärare av GBA1-mutationen. Vilka är de aktuella bevisen? David tog redan upp denna mycket viktiga punkt om de möjliga riskerna, särskilt för den kognitiva delen, och specifikt för denna delmängd av patienter med dessa genetiska mutationer.

Tack 

Dr. Saar Anis: du, Michele. Så aktuella bevis tyder på att GBA1-bärare får liknande motoriska fördelar av DBS som icke-bärare, inklusive färre dyskinesier, färre motoriska fluktuationer och ett minskat behov av medicinering. Men det finns några viktiga studier, som de som publicerades av Avenali och Valente för ett år sedan och Gian Pal och Christopher Goetz för ett par år sedan, som visar att GBA1 [00:05:00]-bärare tenderar att uppleva snabbare kognitiv nedgång efter DBS.

Omfattningen av kognitiv nedgång kan bero på svårighetsgraden av GBA1-varianten, med milda eller svåra neuropatiska varianter kopplade till större funktionsnedsättning, till exempel jämfört med riskvarianter. Så GBA1-bärare verkar också ha en högre risk för ortostatisk hypotoni och psykotiska episoder efter DBS. Detta fynd väcker definitivt oro över de långsiktiga kognitiva effekterna, som Dr. Arkadir sa om DBS hos GBA1-bärare. Men i nuläget tror jag att vi inte kan säga säkert om DBS faktiskt påskyndar kognitiv nedgång, eller om det bara är ett naturligt sjukdomsförlopp hos personer som redan är mer utsatta för risk. Så anledningen till det är bristen på metodologi (vissa randomiserade kontrollerade studier) och välmatchade jämförelsegrupper av patienter som inte fick DBS.

Det är [00:06:00] svårt att skilja effekterna av själva operationen från effekterna av genetiska tillstånd. 

Dr. Michele Matarazzo: Så det är, det är mycket bra poänger och David, jag vet inte om du vill tillägga något till detta, men jag vill ställa följande fråga till dig, vilket är, med tanke på allt detta, testar du rutinmässigt GBA1-mutationen i din kliniska praktik innan du rekommenderar hjärnstimulering?

Dr. David Arkadir: Så för närvarande gör vi det inte rutinmässigt. För det första, som Saar sa, vet vi fortfarande inte vad vi ska göra med svaret, hur vi ska förklara för patienten om det positiva fyndet. Indikationen för DBS är motorisk fluktuation med relativt bevarad kognition. Så om patienten uppfyller dessa kriterier är vi inte säkra på vad vi ska göra med det positiva GBA-svaret.

Frågan om huruvida accelererad kognitiv försämring kan orsakas av DBS är fortfarande oavklarad. Det finns en bra artikel av Pal, men det finns också andra motstridiga bevis, så det är därför vi inte [00:07:00] rutinmässigt skickar patienter för GBA-testning. Jag skulle ändå vilja säga tre olika kommentarer om denna allmänna kommentar.

Så först, om jag skickar en patient till ett genetiskt test och sedan finner att hen är positiv för LRRK2-mutation. Så detta är på sätt och vis lugnande eftersom vi vet att LRRK2 har en bättre prognos på lång sikt med DBS och utan DBS. Så detta är en av kommandona. För det andra, så jag tror fortfarande att GBA kan inkluderas i vårt beslut när man har gränsfall, som personer med gränsålder.

Personer med borderlinekognition, för vilka man är osäker på om man ska rekommendera en operation eller inte. Så kanske GBA kan inkluderas eftersom man vet att personer med GBA kanske kommer att försämras. Med eller utan DBS och kanske är risken för operationen inte motiverad.

Och kanske den tredje kommentaren är vad jag sagt [00:08:00] fram tills nu, den gäller vår kliniska rutin. När det gäller forskning är det viktigt att testa patienter, att lära sig, att samla erfarenhet, så att vi kan ta itu med de frågorna bättre i framtida poddar.

Dr. Michele Matarazzo: Och för att faktiskt återgå till inte den framtida podcasten, utan den tidigare podcasten som Saar nämnde innan artikeln publicerades av Avenali och kollegor och Maria Valente, och den presenterades i den här podcasten. Så jag uppmanar alla lyssnare att gå tillbaka till det avsnittet. Jag tror det var det.

För ungefär ett år sedan när det publicerades på JNNP. Så den intervjun är också tillgänglig om du är intresserad. Nu tillbaka till intervjun och framåt. Där finns det en sak som nämndes som jag tror att vi kan diskutera lite mer om, vilket är förutom vikten av att ha eller inte ha en mutation i en gen. Inte alla mutationer är desamma. Och specifikt för GBA1 är detta särskilt relevant [00:09:00] skulle du nu vilja utveckla lite mer om bevisen om det finns några, eller vad är din åsikt om att ha en mild mutation, en riskvariant eller en allvarlig mutation i GBA1?

Kanske också för att förklara lite vad de är och vilken relevans detta kan ha för DBS.

Dr. Saar Anis: Ja. Så jag tycker att det här är en bra fråga. Och jag tror att det här är en av de mest obesvarade frågorna vi har. Och framöver tycker jag att forskningen också borde fokusera på den specifika frågan, om det finns olika genetiska varianter inom en gen, till exempel GBA1, men inte bara det, eller hur?

Hur är det med LRRK2 och andra gener? Så det här är en viktig fråga, men jag känner fortfarande att vi är i det stadiet där vi först bättre förstår varje gens inverkan och sedan undersöker specifika varianter, till exempel milda och svåra varianter, som [00:10:00] kan orsaka Gauchers sjukdom, eller hur? Eller jämfört med riskvarianter, som visat sig öka risken för Parkinsons sjukdom, men inte nödvändigtvis relaterade till Gauchers sjukdom.

Så frågan är, har dessa olika varianter olika effekt på DBS-resultaten? Och som jag nämnde, David, rätta mig gärna, men det finns inte många artiklar som specifikt fokuserar på specifika varianter, men till exempel fokuserade Gian Pal på det och gjorde specifik analys och såg faktiska skillnader mellan olika varianter.

Och jag tycker faktiskt att det är en väldigt viktig fråga eftersom vi vet att specifika varianter kan påverka sjukdomen, eller hur? Allvarliga GBA1-varianter kan orsaka en allvarligare sjukdom och progression. Så frågan uppstår om DBS kan påverka dessa patienter ännu värre. David, vad tycker du om det?

Dr. David Arkadir: [00:11:00] Ja, jag håller med. Jag tycker det är en intressant fråga. Vi vet att den genetiska historien för allvarliga mutationer är värre än för mildare mutationer i GBA. Det finns också vissa undantag, som E326K-mutationen, som är en mild mutation. Men den är mer förknippad med kognitiva problem. Men som Saar sa, stigmatiseringen är fortfarande i det skedet där man diskuterar huruvida GBA bör beaktas vid DBS.

Och vi är fortfarande inte i stadiet av finjustering av vilken typ av mutation som är förknippad med fler kognitiva risker.

Dr. Michele Matarazzo: Ja, och ännu mer komplicerat, och jag är ganska säker på att det inte finns några bevis för detta gällande DBS, hur är det med interaktionen mellan olika gener? Låt oss säga LRRK2 och GBA, eftersom vi vet att det finns en interaktion mellan dessa två gener och kliniska resultat. 

Dr. David Arkadir: följd... 

Förut, och ja, det är oändligt. Så vi måste gå efter gen innan alla vill dela upp mellan mutationer...

Dr. Saar Anis: Jag skulle, jag skulle faktiskt vilja prata om det senare, kanske. 

Dr. Michele Matarazzo: Okej. Nå, låt oss prata om, låt oss prata om LRRK2 lite [00:12:00] nu. Saar, vad tror du om LRRK2-mutationer, de utforskas också som prediktorer för DBS-resultat vid Parkinsons sjukdom? Vill du diskutera den nuvarande förståelsen för hur mutation i LRRK2-genen kan påverka resultaten av DBS?

Dr. Saar Anis: Jag tror att detta kanske är ett lättare ämne att diskutera jämfört med GBA1 baserat på aktuella bevis, inklusive en utmärkt metaanalys som gjordes för ungefär fem eller sex år sedan, publicerad i JAMA. Och till och med en nyligen genomförd israelisk studie som vi publicerade för ett år sedan. I PRD om LRRK2 PD-patienter verkar det som att de har lika stor nytta av DBS som de med idiopatisk PD.

De svarar bra på både dopaminerg behandling och DBS och det finns ingen ökad risk för kognitiv nedgång såvitt vi vet eller psykos efter ingreppet. Naturligtvis står detta i kontrast till GBA1-bärare, som [00:13:00] vi sa, men faktum är att vissa studier till och med tyder på att LRRK2 PD kan utvecklas långsammare jämfört med idiopatisk PD, vilket kan innebära ännu bättre långsiktiga resultat med DBS.

Med det sagt har det inte gjorts några randomiserade kontrollstudier som direkt jämfört DBS-resultat hos LRRK2-bärare. Så vi behöver fortfarande mer forskning för att förstå eventuella variantspecifika effekter. Men baserat på vad vi vet hittills kan jag säga att LRRK2 PD-patienter fortfarande är starka kandidater för DBS. 

Dr. Michele Matarazzo: Toppen. Och David, vad tycker du om detta? Håller du med om, med 

Dr. David Arkadir: detta?

Ja, jag håller generellt med. Jag tror att det är enklare med LRRK2. Sammantaget är sjukdomen mer godartad. Så om man opererar dem i det skede där operationen behövs på grund av motoriska fluktuationer, har de förmodligen fler år att dra nytta av operationen generellt. Det finns bevis för det, här och där.

Jag håller med Saar, det finns inget metodologiskt konstruerat, men det är förmodligen [00:14:00] fördelen att den varar längre. Och sedan är det lugnande när man är någon som har LRRK2. 

Dr. Michele Matarazzo: Låt mig nu ställa en annan fråga, nämligen vilka etiska och kliniska utmaningar finns med att integrera genetiska tester i beslutsfattandet under hela processen att föreslå DBS för en specifik patient? Och kanske om det finns några specifika saker relaterade till de gener vi har pratat mer om, nämligen GBA1 och LRRK2.

Så jag tror att det också finns en etisk komponent i allt detta, eller hur? 

Dr. David Arkadir: Ja,

Jag tror att den största etiska frågan är att man inte vet när vi har en fråga att den ligger där på bordet. Vi har en elefant i rummet och man har inget svar på vad, hur man ska hänvisa. Så, ska vi hänvisa patienten till gentestning när vi inte vet, jag är säker på att vi har vad vi ska göra med resultaten?

Hur mycket data, hur mycket vi ska dela med patienten när vi själva inte är medvetna om [00:15:00] bevisen. Det här är, tror jag, huvudfrågan. Jag vill säga personen jag försöker diskutera öppet med patienten och låta dem veta att frågan ligger på bordet.

Men det är också etiskt enkelt att ge patienten all information och förvänta sig att hen ska ha en åsikt om huruvida hen ska opereras eller inte, och bara glömma bort vår roll, att vi i slutändan måste ge någon rekommendation. Vi är behandlande läkare.

Vi känner till begränsningarna i befintliga data. Vi känner till sjukdomens naturliga förlopp. När man har patienter i de flesta fall vet vi att vi kan se hur aggressiv Parkinsons sjukdom är. Vi kan förvänta oss vad som kommer att hända i framtiden. Så baserat på vår erfarenhet och data måste vi i slutändan dela vår personliga rekommendation med patienten.

Och detta är problematiskt när man inte har tillräckligt med data att förlita sig på. Så när jag har en patient, om han är en bra kandidat och han ber mig dela med mig av min åsikt, berättar jag att med denna lilla [00:16:00] asterisk att det finns en uppställd fråga angående accelererade kognitiva problem efter DBS vid GBA PD, att min rekommendation är om han är en idealisk kandidat att satsa på.

Dr. Michele Matarazzo: Men du kommer ändå att avslöja för patienten att det kan finnas förslag i litteraturen om att detta kan accelerera den kognitiva

Dr. David Arkadir: Ja, jag delar det med patienten, varje patient vill höra det, vissa patienter vill diskutera det mer. Vissa patienter ber bara om en personlig åsikt, men ja, jag kommer alltid att dela med mig om patientens genetiska status är känd, och som du sa, idag känner många patienter till sin genetiska status.

Dr. Michele Matarazzo: Och Saar, har du samma tillvägagångssätt?

Dr. Saar Anis: Ja, jag tror att det här kanske är den största frågan, den etiska komponenten i detta. Och jag håller helt med David. Men i grund och botten måste jag tillägga något om att frågan är, är vi som läkare och rörelsespecialister redo för det? Är vi redo [00:17:00] att ge patienterna som bär på dessa mutationer rätt budskap om hur dessa genetiska mutationer påverkar deras resultat?

Och var och en av oss har vår egen åsikt, och kanske är våra åsikter olika. Så jag tror att en viktig komponent skulle vara att faktiskt utbilda vårdgivare. För att förbättra etiken när vi levererar ett budskap, ibland är det lätt att säga att levodopa förbättrar motoriska symtom vid Parkinsons sjukdom, eller hur?

Eftersom det finns så mycket bevis, är det enormt viktigt att informera patienter om genetiska resultat i detta viktiga skede av sjukdomen. Och jag pratar inte ens om underförsörjda befolkningsgrupper, eller hur? Att de har mindre tillgång till genetiska tester och färre möjligheter.

Och därför tycker jag att det är viktigt att diskutera etik, eller hur? Och det är viktigt att lägga fram det och utbilda oss själva och våra patienter på rätt sätt.

Dr. Michele Matarazzo: Så mycket arbete att göra. Och nu när vi talar [00:18:00] om detta, och blickar framåt, vilka forskningsområden ser ni båda som mest lovande för att förstå samspelet mellan genetik och DBS vid Parkinsons sjukdom? David, du kanske vill börja

Dr. David Arkadir: Ja. Så jag skulle säga att när vi opererar patienten är det oftast så att patienterna är kognitivt okej med motoriska fluktuationer. Så i de flesta fall är den förväntade livslängden årtionden.

 Så, och vi vet fortfarande att de kan leva 20, 30 år till även med någon genmutation, ännu längre efter ingreppet och fortfarande 30 år efter att ha använt STN DBS och många års erfarenhet av kontinuerliga dopaminerga behandlingar som var mer erfarna i Europa och lite mindre i staterna, men fortfarande ett decennium av mer än ett decennium av erfarenhet i staterna.

Vi vet fortfarande inte vad som är det bästa sättet. Vilken är den bästa avancerade terapin eller kanske en konservativ terapi för att hålla våra patienter rörliga så länge som möjligt, och vi talar om [00:19:00] årtionden, och för att ge dem bästa möjliga chans att behålla kognitiva funktioner så gott de kan. Så det är fortfarande en öppen debatt.

Det är fortfarande en öppen fråga efter så många år av att ha använt dessa avancerade behandlingar. Och nu med den nya aktören i blocket, som är den falska levodopa och den falska karbidopa, blir den här frågan ännu svårare. Så jag tror att vi som en MDS-gemenskap måste etablera en forskningslinje, ett samarbete.

Att försöka metodologiskt och systematiskt samla in data som kan besvara dessa frågor hos patienter med GBA1 eller utan GBA1-mutationer. Så detta är en öppen fråga generellt, och naturligtvis, när man kommer till en genetisk bakgrund, så har det blivit ännu mer komplext. All denna data måste samlas in.

Denna, tror jag, den långa vägen är den enda vägen i slutändan.

Dr. Michele Matarazzo: Och Saar, vad tycker du? David nämnde att vi måste omforma [00:20:00] hela scenariot för hur vi närmar oss avancerad behandling för Parkinsons sjukdomspatienter på ett mer personligt sätt, eller hur?

Inte bara genetik, utan även den kliniska situationen, kanske andra biomarkörer som kan vara intressanta. Så vad tycker du om allt detta? Och självklart mer specifikt om hur genetiken kommer att påverka dessa beslut.

Dr. Saar Anis: Just det. Så några saker att säga. Först tror jag att vi behöver några långsiktiga kohortstudier. Det är väldigt svårt att göra en randomiserad kontrollstudie gällande DBS och genetik, men vi behöver mer som David sa, multicenterstudier, som spårar patienter med GBA1, LRRK2, et cetera. Så det här är väldigt viktigt, och jag tror att vi försöker göra det.

Men jag föreställer mig också andra riktningar. Jag tror att AI-drivna modeller som maskininlärningsmetoder som analyserar genetiska, men även motoriska [00:21:00] och kliniska data tillsammans. Och som du sa, Michele, kanske biomarkörer, eller hur? SAA alfa-synuclein hudbiopsier. Det kommer in så mycket data just nu.

Så att använda AI-drivna modeller för att avslöja mönster. Som vi som läkare kanske missar. Jag tror att detta är en mycket bra riktning framåt, att inte enbart förlita oss på en av dessa. En annan riktning jag tänkte var, och vi pratade om det tidigare, hur är det med patienter som har GBA1 och LRRK2? Ja, de är sällsynta, men de är, de är patienter.

Och jag tror att en annan intressant riktning skulle vara att fokusera på polygena riskpoäng. För, och David, jag känner David i åratal, och jag vet att han säger att han har stor erfarenhet av den typen av patienter. Och han berättade för mig en eller två gånger att han har några patienter med allvarliga GBA1-mutationer som klarade sig bra.

Och det har han, andra patienter som klarade sig mindre bra. Så frågan är, kan vi bara förlita oss på själva varianten? Eller ska vi titta på hela patientens landskap. Och om vi gör det skulle vi kunna samla in mer information och kanske skulle det ge oss bättre information. Så jag tror att polygena riskpoäng är en annan viktig riktning för forskning om DBS och genetik.

Dr. Michele Matarazzo: Så allt detta är uppenbarligen väldigt komplext. Titta bara på en gen och se vilken roll den genen eller mutationen inom en gen har där DBS redan är komplex, men att blanda med andra gener, samspelet mellan olika gener och sätta detta inom ett patientscenario med allt som kan hända en patient, åldern då behandlingen ges och så många andra biomarkörer som kommer fram gör det väldigt komplext. Så jag hoppas verkligen att ni två som är väldigt aktiva som forskare inom området har mycket tid och energi att genomföra all denna forskning och kanske, som ni diskuterade om [00:23:00] samarbete, antar jag att ni redan samarbetar med varandra.

Och det är definitivt vägen framåt, för nu behöver vi samla in mycket data för att äntligen få några svar, 

Dr. David Arkadir: Ja, absolut. Vi har precis börjat.

Dr. Michele Matarazzo: ja.

Tack så mycket. Dr. Akadir, Dr. Anis, tack till er båda för denna insiktsfulla diskussion. Jag uppskattade den verkligen. Er expertis belyser den mycket komplexa, men allt viktigare aspekten av DBS och avancerad terapi vid Parkinsons sjukdom. Och till våra lyssnare, tack för att ni lyssnade på detta specialavsnitt av MDS-podden.

Håll utkik efter fler diskussioner i vår nya serie i samarbete med Kommittén för vetenskapliga frågor. Och adjö till alla.

Dr. David Arkadir: Tack. [00:24:00]