Dystoniserien: Genetiskt landskap av dystoni

Välkommen, Carolyn.

[00:00:30] Professor Carolyn Sue: Tack så mycket, Francesca. Det är trevligt att vara här.

[00:00:32] Dr. Francesca Morgante: Så under de senaste 20 åren har stora framsteg gjorts i förståelsen av genetiken bakom dystoni. Kan du berätta om de viktigaste milstolparna i denna genetiska resa?

[00:00:46] Professor Carolyn Sue: Jag tror att det handlar om den genetiska upptäckten av dessa gener. Vi har verkligen under de senaste decennierna upptäckt många gener som har orsakat dystoni. Och de har inte bara förbättrat vår kliniska vård av patienterna, [00:01:00] utan också en mekanistisk förståelse av denna sjukdom som en grupp rörelsestörningar.

[00:01:05] Dr. Francesca Morgante: Låt oss börja med den första, torsinA, tidigare kallad DYT1. Skulle du vilja beskriva den huvudsakliga fenotypen för oss?

[00:01:14] Prof. Carolyn Sue: Tja, detta är vanligtvis en tidig dystoni, men ärligt talat har den stor fenotypisk variation. Så du vet, man kan uppvisa en fokal dystoni eller vanligtvis i handen, men sedan kan den generaliseras och sprida sig till fler extremiteter och naturligtvis involvera själva muskulaturen.

Och så kan det bli ganska generaliserat i längden. Naturligtvis kan det förbli mycket fokalt hos vissa patienter. Och inom familjer kan detta variera mellan familjemedlemmar. Så en regel är att om man ser en person med dystoni, då bör man alltid testa för DYT1 eller torsin A som en generell regel. Och det är väldigt, väldigt enkelt att testa för det också.

[00:01:56] Dr. Francesca Morgante: Och andra gener som vi vill nämna i [00:02:00] denna milstolpe för dystoni. Kan du bara nämna dem för oss? Till exempel är en annan gen som representerade en viktig milstolpe i förståelsen av dystoni THAP1, DYT6. Tror du att fenotypen av DYT6, THAP1, kan särskiljas av en av DYT1 torsinA?

[00:02:20] Prof. Carolyn Sue: Ja, absolut. Fenotyperna kan vara ganska separata. Så lyckligtvis är det med THAP1 oftast mer av en överkroppspåverkan. Och därför påverkar det vanligtvis den orala muskulaturen och gångförmågan bevaras. Så dessa olika typer av fenotyper kan indikera vilken typ av dystoni och den genetiska orsaken till dessa dystonier som man bör undersöka kliniskt.

[00:02:43] Dr. Francesca Morgante: Med all denna press kring gener som har upptäckts undrar jag om och när vi ska be om genetiskt test för barn och vuxna med dystoni.

[00:02:55] Prof. Carolyn Sue: Det är en bra fråga eftersom jag tror att om patienten presenterar sig för [00:03:00] klinikern, då är det vanligtvis vårt ansvar att hitta ett svar. Nyckeln till det är diagnosen och genetisk testning för att verkligen komma till problemets kärna. Så jag anser att om någon presenterar sig med dystoni, då är det upp till klinikern att verkligen överväga om en genetisk form presenterar sig. Och detta kan vara till hjälp inte bara för att informera om behandlingar, utan också för att informera familjen om vilka risker som finns för presentation. Så vi har redan pratat om en DYT1, eller torsinA, och THAP1 som är DYT6. I huvudsak om dessa patienter skulle presentera de kliniska fenotyperna, då kan vi fortsätta med genetisk testning vid presentationen. Bedöma risken för att patienten har en familjemedlem som har denna sjukdom eftersom de har autosomalt dominanta överföringsegenskaper. Och tänk sedan också på möjligheterna till svar på behandlingen. Det informerar hur man medicinskt kan hantera en patient med detta tillstånd.

Så när bör vi överväga genetisk testning? Jag tror att vid den tidpunkt då patienten infinner sig, om man [00:04:00] hittar ett svar, ett positivt genetiskt test är en annan historia eftersom vi tyvärr inte har identifierat alla gener som orsakar dystoni vid denna tidpunkt.

Även om det finns många, många, fler gener som upptäcks på grund av framstegen inom genomsekvensering.

[00:04:15] Dr. Francesca Morgante: Ja. Du nämnde den här avancerade genomsekvenseringen, men jag tycker att vi också bör betona att tillgång till avancerad genetisk testning tyvärr inte är möjlig i alla länder. Det finns en enorm skillnad mellan till exempel Europa och Nordamerika och Australien och resten av världen.

Så om vi måste överväga grunderna i genetisk testning vid dystoni, vilka gener, sorterade efter frekvens, vid dystoniskt syndrom borde vi egentligen ha tillgång till?

[00:04:45] Professor Carolyn Sue: Ja. Det här är återigen en mycket relevant fråga, Francesca. Att genetiska tester inte är tillgängliga på ett rättvist sätt över hela världen är ett verkligt problem. I de länder där det är tillgängligt är det naturligtvis ett riktigt viktigt tillägg till de verktyg vi [00:05:00] har i vår kliniska verktygslåda för att diagnostisera patienter.

Men i slutändan, om genetisk testning inte är tillgänglig, och det kan ske antingen genom ett kliniskt servicelaboratorium eller till och med genom ett forskningsprogram, då är det klinikerns ansvar att göra sitt bästa när det gäller att göra en klinisk bedömning, potentiellt vägledd av patientens fenotyp, för att se om de kan ha den bästa behandlingsplanen som är tillgänglig för den patienten i frånvaro eller närvaro av en genetisk diagnos.

Så tyvärr kan vi inte lösa alla världens problem och göra genetiska tester tillgängliga överallt. Vi kan dock försöka samarbeta för att ge tillgång till genetiska tester för våra patienter över hela världen.

[00:05:39] Dr. Francesca Morgante: Så du nämnde många gånger variationen i fenotyper, samma gen och olika fenotyper inom familjer, och även mellan olika familjer. Hur händer detta, vad är kostnaden för denna variation? Kan du bara ge någon hypotes till denna olösta fråga?

[00:05:59] Prof. Carolyn Sue: Visst. [00:06:00] Francesca, en stor fråga som vanligt. Så tack. Hörru, jag tror att förståelsen av variabilitet är känd. Vissa mekanismer är kända. Naturligtvis kan det finnas genetiska modifierare, vanligtvis i DYT1 torsinA. Och det finns mekanismer som vi inte känner till, som bara är hypotetiska för tillfället, men de kan inkludera inte bara genetiska mekanismer, utan även miljöpåverkan. Så utlösande orsaker, till exempel i ATP13A2, där snabbt insättande dystoni kan uppstå, vanligtvis utlöst av någon akut händelse. Och därför vet vi att den typen av utlösande faktorer kan leda till döden eller den akuta eller abrupt presentationen av någons kliniska symtom och tecken.

Så de kan också bidra till att modifiera det kliniska förloppet. Och naturligtvis vet vi inom familjer att det kliniska förloppet även för välbekanta former av dystoni kan variera. Och jag antar att vi helt enkelt inte vet alla svaren än.

Och det är föremål för stora forskningsinsatser [00:07:00], vilket jag uppmuntrar alla där ute att försöka begrunda eller genomföra.

[00:07:04] Dr. Francesca Morgante: Så detta är en mycket relevant kommentar om miljöns roll. Vi har ett antal studier om epidemiologin vid dystoni, riskfaktorn för dystoni, hos personer med sporadisk dystoni, och jag tror att din kommentar får vårt område att integrera denna stora kohort och studera genetiska modifierare i denna kohort på grund av miljöns stor roll.

Och kanske kommer vi i framtiden att kunna ge råd till personer som har vissa genetiska varianter i sin livsstil för att förebygga eller modifiera det kliniska förloppet vid dystoni.

[00:07:40] Professor Carolyn Sue: Absolut. Ja. Jag menar, globalt samarbete, jag tror att med den här typen av sällsynta sjukdomar är avgörande för att vi snabbt ska kunna förstå dessa sjukdomar. Så återigen, om vi kan samarbeta, bygga kohorter som är tillräckligt stora för att vi ska kunna ge tillräckligt med styrka till studier för att hitta dessa genetiska modifierare eller till och med miljömodifierare [00:08:00], då tror jag att det skulle bidra till att förbättra vården av våra patienter.

[00:08:05] Dr. Francesca Morgante: Så sist men inte minst, många gener och var och en av dem är involverade i olika mekanismer. Så tror du att vi nu år 2023 åtminstone kan sammanfatta någon grundläggande mekanism associerad med gener involverade i olika dystoniska syndrom.

[00:08:26] Professor Carolyn Sue: Jag önskar att det var så, Francesca. Jag tror att vi får mer och mer information om vad som bidrar till dystoni och varför cellerna fungerar. Och inte bara det, var de celler som inte fungerar fungerar finns, utan som med många neurodegenerativa sjukdomar finns det flera sätt att komma in i den degenerativa vägen, som sedan kommer in i någon slags slutlig gemensam degenerativ väg som leder till dysfunktion hos hjärncellerna eller de delar av hjärnan som påverkas av dystoni.

Så, detta talar för två saker. För det första, att det är en komplex [00:09:00] mekanistisk process som ligger till grund för dystoni som helhet. Och för det andra, det ger oss lite hopp och behov av att utveckla behandlingar som är specifika för grundorsaken till dystoniska syndrom.

Vi vet redan att vissa former av dystoni reagerar på djup hjärnstimulering, till exempel, eller olika typer av terapier. Och vi vet till exempel myklonusdystoni, som kan reagera på alkohol, till exempel, eller vissa bensodiazepinläkemedel mer specifikt.

Men andra är mer motståndskraftiga mot dessa former av terapi. Så det ger oss insikter om att exakt diagnos. Men förhoppningsvis är genetisk diagnos som ett av de första stegen nödvändig för precisionsmedicin för patienter med dystoni. Och tyvärr leder alla dessa mekanismer till en slutgiltig gemensam fenotyp, vilket vi ser kliniskt.

[00:09:52] Dr. Francesca Morgante: Jag tror att de största framstegen inom vårt område har varit relaterade till genetisk dystoni, särskilt under de senaste [00:10:00] fem, sex åren, och jag är mycket övertygad om att när vi ska upprepa den här podcasten om ytterligare fem år kommer Carolyn Sue att kunna berätta mer för oss och kanske är vi på rätt väg att leverera precisionsmedicin vid dystoni baserat på kunskap om en genetisk fenotyp, men också på kunskap om livsstil och miljö som gör att dessa fenotyper kan manifesteras.

Så det var ett stort nöje att vara värd för professor Carolyn Sue och detta är slutet på vår podcast.

[00:10:31] Professor Carolyn Sue: Tack Francesca, det har varit ett nöje att prata med dig om detta ämne. Tack så mycket. [00:11:00]