Höjdpunkter inom forskning om progressiv supranukleär pares | Kongressen 2023

Gunter, tack så mycket för din tid och välkommen till podden. 

[00:00:35] Dr. Günter Höglinger: Ja, tack. Väldigt glad att vara här. 

[00:00:37] Eduardo de Pablo-Fernández: Så det är kongressens första dag. Vi kommer att börja diskutera höjdpunkterna från föregående år eller år gällande progressiv suparanukleär pares. Det har gjorts framsteg inom diagnosen och även pågående terapeutiska prövningar med lovande resultat. Skulle du vilja ge din syn på forskningshöjdpunkterna inom detta område? 

[00:00:58] Dr. Günter Höglinger: Ja. Tack för den där frågan [00:01:00]. Jag tror att vi har glädjen att leva i mycket spännande tider. Särskilt inom tauopatier, PSP och CBD. Vi har bevittnat många genombrott under de senaste åren. Jag tror att en av de stora framgångarna under de senaste åren var förslaget från Michael Gooder och kollegor att cryoEM-analys av tau-strukturen faktiskt kan användas för att klassificera tauopatier på molekylär basis. Det ger en biologisk grund för att klassificera tauopatier och objektiv klassificering snarare än efter kliniska syndrom. Och jag tror att det också kommer att bidra till att tillhandahålla verktyg för molekylär diagnos och molekylärt riktade terapier i framtiden. 

Sedan är ett annat spännande forskningsområde Tau PET, där vi också observerar att olika ligander dyker upp, som ursprungligen är mer utformade för Alzheimers sjukdom, men även inom tauopatier finns det en viss användbarhet, särskilt med liganden [00:02:00] PI-2620. Jag tycker att det fanns spännande fynd som visade att tau sprids längs axonala transportprocesser. Det var data publicerade av Meyer et al. i Nature Communications år 2022. Det finns mer spännande data att komma.

Sedan bevittnade vi två spännande kliniska prövningar, Abbvie-studien med Tilavonemabs terminala tau-antikropp, som visade utmärkt rekrytering och utmärkt prestanda med de skalor och verktyg som vi hade enligt planen. Tyvärr inga kliniska tecken på effekt, men jag tror att studien visade att vi som gemenskap är redo att genomföra sådana prövningar.

Och den andra parallella studien, som rekryterades parallellt med Gosuranemab-antikroppen, också en terminal tau-antikropp utvecklad av Biogen, var också ett mycket spännande exempel på hur gemenskapen presterade. 

Sedan har vi de akademiska kohorterna, som jag tycker är väldigt entusiastiska. Det finns ALLFTD i USA, det finns PROSPECT-UK, det finns DESCRIBE-PSP i Tyskland. [00:03:00] Och alla dessa stora naturhistoriska kohorter ger data som är mycket användbara för att planera kliniska prövningar, särskilt inte bara inriktade på Richardsons syndrom, utan även på variant-PSP-fenotyperna.

Så det är, enligt mitt perspektiv, de viktigaste utvecklingarna under de senaste par åren. 

[00:03:18] Eduardo de Pablo-Fernández: Tack för den fantastiska översikten. Det är spännande tider att se, inte bara att vi bevittnar dessa framsteg när det gäller att definiera tauopatier, utan också att det finns kliniska prövningar under utveckling. Utifrån vad vi har sett under de senaste åren verkar det som att det har skett en stor förändring från den kliniska definitionen till den molekylära definitionen. Och det leder uppenbarligen till mer exakta kliniska prövningar med potential att modifiera sjukdomsförloppet. Vilken är riktningen för PSP-forskningen under de kommande åren? Vad förväntas under de närmaste åren när det gäller progression till molekylär diagnos, och även till terapeutiska kliniska [00:04:00] prövningar? 

[00:04:00] Dr. Günter Höglinger: Som du just påpekar har vi lärt oss mycket om kliniska fenotyper och vi är på väg att generera den naturliga historien för de distinkta fenotyperna.

Det är, tror jag, ett mycket viktigt arbete som behöver följas upp vidare för att även möjliggöra rekrytering av icke-Richardsons syndromvarianter för kliniska prövningar. Jag tror att det pågår och att det är på god väg. Å andra sidan har vi ett akut behov av att definiera sjukdomarna mer på biologisk basis. Och där hoppas och ser vi mycket spännande utvecklingar även inom flytande biomarkörer. Det pågår spännande arbete med tau-såddaggregationsanalyser. Inte riktigt riktigt än, som med alfa-synuklein, men jag tror att vi är på god väg och förväntar oss ganska meningsfulla resultat under de närmaste åren. Sedan finns det mätningar av distinkta tau-prover och blod-CSF-exosomer, vilket också är mycket spännande att följa.

Och naturligtvis pågår omikstudier i olika biofluider där vi också förväntar oss viktiga insikter i biologiska definitioner och [00:05:00] biologisk diagnos av PSP. 

När det gäller avbildningsbiomarkörer tror jag att MR-data redan var ganska användbara i tidigare kliniska prövningar. Nu använder vi och andra artificiellt intelligenta metoder för att få ännu bättre insikter i diagnostisk förutsägelse och progressionsprestanda för dessa datamängder. 

Sedan är jag också mycket glad över att se att det finns en kommande fas tre-studie med Tau PET-ligander som syftar till att godkännas av FDA för användning som ett diagnostiskt verktyg vid PSP.

Och kanske ännu mer spännande är att det också sker en övergång från preklinisk till klinisk utveckling av fyra PET-ligander specifika för repeat tau. Så huruvida de kommer att göra sitt jobb som utlovat, som hoppats, återstår att se. Men det faktum att vi redan går in i den fasen är väldigt spännande.

När det gäller att använda den informationen för kliniska prövningar hoppas vi på goda resultat från pågående kliniska prövningar. Det finns den UCB-sponsrade studien med Mid [00:06:00] tau-regionantikroppen bepranemab, en fas ett-studie där vi hoppas få se data mycket snart. Sedan finns det den pågående c neo-studien med en tau-riktad antisense-oligonukleotid från Novartis. Även fas ett B-studie där vi hoppas få se data mycket snart. Och det finns ett franskt företag som heter ALS Protect med en progranulin-sekretion i ökande grad som heter ALS Protect 2006, där vi också hoppas få se data mycket snart. 

Så detta är de pågående studierna och sedan finns det kommande studier.

Amylyx, du vet, AMX35 godkändes för ALS-behandling av FDA. De går nu in i en fas tre-studie, även med PSP-patienter. Farrer från Spanien börjar med OGA-hämmaren, som ursprungligen utvecklades från Asen-neuronen, och går också in i en fas tre-studie. Väldigt spännande att se.

Och sedan finns det mycket tidiga utvecklingar även inom cell- och genterapi. Så det finns ett antal olika tillvägagångssätt även inom de antiinflammatoriska [00:07:00] vägarna. Så utvecklingen är full och det är väldigt spännande att leva i spännande tider.

[00:07:04] Eduardo de Pablo-Fernández: Absolut. Det är spännande att se så många kliniska prövningar med så många olika potentiella patogena mekanismer inblandade.

Jag tror att en av utmaningarna med forskning om PSP är att jag, jag tror att jag ser PSP och CB D, tauopatierna, som de typiska heterogena kliniska sjukdomarna som är kända. Som du nämnde är några av dessa mer sällsynta fenotyper fortfarande inte inkluderade i kliniska prövningar. Och jag tror att det förmodligen är en av utmaningarna framöver.

 Jag tror att internationellt samarbete behövs för att utveckla potentiella läkemedel. 

[00:07:37] Dr. Günter Höglinger: Sällsynta fenotyper är för sällsynta sjukdomar, så det fungerar bara i internationellt samarbete som en miljö. 

[00:07:43] Eduardo de Pablo-Fernández: Utmärkt. Så detta är kongressens första dag med ett spännande program framför sig. Vad skulle vara din höjdpunkt i programmet, gällande PSP? 

[00:07:52] Dr. Günter Höglinger: Jag tror att det finns två stora händelser. Den första är mötet för den MDS-godkända PSP-studiegruppen. Det sker en stor [00:08:00] förändring efter flera år som ledar. Jag, jag och Maria Stamelou kommer att lämna över ledarskapet till Huw Morris, Gabor Kovacs och Yarsolau Compta. Jag tycker det är väldigt spännande eftersom de är kända för den dynamiken. De har en mycket kompletterande forskningsinriktning och de kommer från olika länder. Så det kommer att ge ny fart åt området. 

Och sedan finns det ett spännande plenarmöte som fokuserar på nya utvecklingar inom MSA och PSP, och Gabor Kovacs från Kanada kommer att presentera PSP, så missa inte det. 

[00:08:32] Eduardo de Pablo-Fernández: Spännande möten som lyssnarna kan se på begäran i framtiden. Jag måste gratulera dig till ditt ledarskap i PSP-studiegruppen. Jag tycker att det har varit en mycket framgångsrik period. 

Tack så mycket för er tid här under kongressen, och tack alla för att ni lyssnade. [00:09:00]