Hett ämne: Bekämpningsmedel och Parkinsons sjukdom 2

[00:00:37] Dr. Briana de Miranda: Tack för att jag fick vara här. Det är ett nöje att vara här.

[00:00:40] Professor Tiago Outeiro: Briana, jag ville börja från början, och jag ville fråga dig när du började arbeta med sambandet mellan bekämpningsmedel och Parkinsons sjukdom, och vad som fick dig att arbeta med detta ämne just då?

[00:00:53] Dr. Briana de Miranda: Ja. Så jag har faktiskt arbetat med det här ämnet under större delen av min akademiska karriär. Jag började med det här [00:01:00] när jag började min forskarutbildning i toxikologi och många toxikologer fokuserar på hur kemikalier interagerar med hjärnan. Och ett av de viktigaste sätten som detta studeras inom toxikologiområdet är effekten av miljöexponering på risken för Parkinsons sjukdom och mekanismerna bakom hur dessa giftiga kemikalier faktiskt kan antingen döda eller försämra dopaminerga neuroner och därmed leda till risken för Parkinsons sjukdom.

[00:01:28] Professor Tiago Outeiro: Så du har redan börjat nämna dopaminerga neuroner. Så vad vet vi om hur bekämpningsmedel kan öka risken för Parkinsons sjukdom?

[00:01:39] Dr. Briana de Miranda: En av de centrala mekanismer som är ganska vanliga vid de flesta bekämpningsmedelsexponeringar eller typer av bekämpningsmedel är idén att de skapar någon form av patologi i dopaminerga neuroner som leder till selektiv sårbarhet för antingen celldöd eller [00:02:00] degeneration eller patologi.

Och det finns många olika sätt detta kan ske på, baserat på en kemisk för-kemisk basis. Men en av de centrala principerna är idén om antingen oxidativ stress eller mitokondriell dysfunktion. Båda dessa faktorer tror vi är väldigt viktiga i dopaminerga neuroner på grund av deras inneboende sårbarhet för den typen av patologi.

[00:02:24] Professor Tiago Outeiro: Och i det här ämnet mitokondriell dysfunktion hör vi vanligtvis om hämning av mitokondriellt komplex ett. Fungerar alla bekämpningsmedel på samma sätt genom att påverka mitokondriellt komplex ett? Jag menar, du nämnde redan oxidativ stress, men vet vi hur olika bekämpningsmedel kan fungera och varför de alla i slutändan tydligen kan påverka dopaminerga neuroner?

[00:02:51] Dr. Briana de Miranda: Så det är en riktigt bra fråga. Vi vet hur vissa bekämpningsmedel fungerar och vissa av dem är egentligen klassiska gifter [00:03:00] på det sättet. Så om man till exempel tar bekämpningsmedlet rotenon, så är det ett organiskt bekämpningsmedel. Det finns i naturen och när man syntetiserar det och applicerar det i höga koncentrationer är det ett riktigt bra bekämpningsmedel och det är också en klassisk komplex 1-hämmare i mitokondrierna.

Så det är verkligen en av de allra första kemikalierna som vi upptäckte hade ett specifikt mitokondriellt mål och som ledde direkt till selektiv degeneration av dopaminerga neuroner. Speciellt i djurmodeller, vilket är där rotenon ofta används. Det finns andra bekämpningsmedel, om man till exempel tar bekämpningsmedlet paraquat, som är en bredspektrumherbicid.

Det är inte tydligt att det är en direkt hämmare av mitokondriell komplex 1. Istället verkar den mycket sannolikt på flera ställen i cellen för att inducera mycket oxidativ stress. Så till exempel kan den orsaka redoxcykler i cytoplasman, vilket i sin tur kan skada mitokondrierna [00:04:00] såväl som andra cellulära makromolekyler, och den kan också ha direkt verkan på mitokondrierna.

Så allt behöver inte nödvändigtvis påverka komplex 1 vid mitokondrierna för att orsaka liknande typer av skador i dopaminerga neuroner och omgivande celler i hjärnan.

[00:04:18] Professor Tiago Outeiro: Och när vi tänker på Parkinsons sjukdom vet vi att genetik bara förklarar en bråkdel av fallen. Miljön är naturligtvis viktig, men vi vet att vi behöver förstå detta samband mellan genetik och miljö. Så finns det kända genetiska faktorer som kan göra människor mer mottagliga för bekämpningsmedel?

[00:04:37] Dr. Briana de Miranda: Ja, det har gjorts riktigt bra epidemiologiska studier igen, som har pekat oss mot vad genetiska känslighetsfaktorer kan öka risken för antingen många bekämpningsmedelsexponeringar eller specifika sådana. Till exempel, ett av de vanligaste metaboliserande enzymerna, cytokrom P450-familjen, isoenzymet CYP2D6.[00:05:00] 

Om du har en polymorfism i just detta enzym kan du ha en högre risk för, kanske kanske, Parkinsons sjukdom om du har exponerats för bekämpningsmedel. En annan är PON1-genen som kallas PON1 och organofosfater har associerats med ökad risk. Och så finns det andra som inte är associerade med metabolisering, utan med hur mycket kemikalier som kan komma in i hjärnan.

Så, om man tänker på transportörpolymorfismer, som ABCB1-varianterna, och det kan leda till att olika mängder kemikalier kan komma in i hjärnan, såväl som kanske olika polymorfismer i HLA-DRA-generna. Likaså i inflammatoriska gener och exponering för bekämpningsmedel.

Så det är lite av en, jag listade många där, men man kan tänka på det här som riskfaktorer i metaboliserande enzymer, transportörer som transporterar kemikalier över hjärnan, såväl som andra mer breda riskfaktorer [00:06:00] som inflammation.

[00:06:01] Professor Tiago Outeiro: Och för att studera alla dessa verkningsmekanismer för dessa olika substanser, hur har du och, och naturligtvis, andra kollegor studerat effekterna av dessa substanser i hjärnan? Kan du kortfattat berätta om befintliga modeller som du använder? Eftersom du och jag är grundläggande forskare, så vi arbetar normalt inte med patienter, men hur studerar vi dessa saker i labbet?

[00:06:26] Dr. Briana de Miranda: Ja, det stämmer. Vi måste översätta detta till labbet för att studera det experimentellt och förstå mekanismerna. Ett av sätten jag gjorde detta på, särskilt under den tid jag arbetade med Tim Greenamyre vid University of Pittsburgh, var att använda bekämpningsmedlet rotenon, och det som är riktigt fascinerande med citatet, rotenonmodellen för Parkinsons sjukdom, är att man injicerar rotenon systemiskt i djur och det resulterar i selektiv förlust av dopaminerga neuroner.

Och det visar verkligen dopamin-neuronernas sårbarhet [00:07:00] för denna systemiska kemikalie. Så vi kan göra detta på råttor. Vi vet att vi i princip behandlar dem i ett par veckor med rotenon, och de degenererar med tiden, progressivt, ungefär som en accelererad version av hur människor kan utveckla Parkinsons sjukdom.

Och så, i slutet av den experimentella studien, tar vi deras hjärnvävnad och utvärderar många olika saker, men... det viktigaste är att titta på hur denna patologi och dopaminerga neuroner driver det vi skulle betrakta som traditionella patologiska kännetecken för Parkinsons sjukdom, inklusive saker som ackumulerat alfa-synuklein och neuroinflammation.

Och naturligtvis förlusten av dopaminerga neuroner.

[00:07:40] Professor Tiago Outeiro: Och, och en sak som vi alla naturligtvis är fascinerade av är denna uppenbara dopaminerga känslighet. Och vi vet att det finns många olika typer av neuroner i hjärnan. De utför alla lite olika funktioner. De kommunicerar med hjälp av olika neurotransmittorer. Så varför [00:08:00] tror vi att dessa dopaminerga är mer känsliga än andra?

[00:08:05] Dr. Briana de Miranda: Ja, det är en väldigt svår fråga att besvara eftersom det mest uppenbara svaret är att vi inte riktigt vet att det finns många hypoteser. En är att de kräver mycket energi för att kunna utföra sina vanliga jobb. Eller hur? De producerar dopamin, och de har också väldigt kraftigt grenade axoner som kräver mycket energi för att upprätthållas.

Så båda dessa saker är verkligen viktiga för mitokondriefunktionen och allt som skulle störa det kan leda till dysfunktion i neuronen. De är verkligen mycket känsliga för oxidativ stress. En del av detta kan bero på att de producerar dopamin och dopamin i sig kan betraktas som en oxidativ molekyl.

Så de kan börja med en lägre antioxidantkapacitet eftersom, du vet, deras dagliga aktivitet inkluderar att behöva [00:09:00] antioxidanter för att ta hand om eventuell oxidativ dopamin som finns kvar i cellen. Och därför behöver de många saker för att hålla sig friska.

Och så kan varje störning i det i slutändan leda till deras död. Och medan andra neuronpopulationer definitivt är potentiellt sårbara på andra sätt, ser vi inte den selektiva förlusten av andra cellpopulationer till miljökemikalier som vi ser hos dopaminerga neuroner.

Så jag tror att det fortfarande finns ett slags mysterium kring varför dessa celler är så utomordentligt känsliga för specifika miljögifter. Och det är naturligtvis en av de saker som mitt laboratorium fortsätter att studera.

[00:09:44] Professor Tiago Outeiro: Och eftersom vi vet att bekämpningsmedel är viktiga för jordbruket och det inte verkar vara så lätt att ersätta dem med molekyler som gör samma jobb utan att ha några av dessa oönskade biverkningar. Så [00:10:00] finns det några kända molekyler som är kända för att motverka kanske effekterna av bekämpningsmedel som man kan titta på?

Ur ett terapeutiskt perspektiv, kanske.

[00:10:11] Dr. Briana de Miranda: Ja, ett riktigt viktigt ämne inom neurotoxikologi är också att bedöma hur vi kan skydda dessa celler. Jag tror att en av de mest uppenbara idéerna som har kommit fram är att vi kanske skulle kunna behandla med en antioxidant för att motverka dessa oxidativa stresseffekter som sker vid exponering för toxiska ämnen, och detta fungerar ganska bra experimentellt.

Så vi kan. Om vi ​​behandlar ett djur med en antioxidant och sedan med rotenon, kan de skyddas mot degeneration. Vi kan göra detta med paraquat och andra olika gifter också. Men det som är riktigt intressant är att när man tar det och översätter det till mänsklig Parkinsons sjukdom, så har dessa antioxidanter, som experimentellt har visat sig vara skyddande mot [00:11:00] dessa specifika gifter inte riktigt varit skyddande och Parkinsons sjukdom.

Så jag tror att det finns många frågor om huruvida man behöver ingripa direkt vid exponeringstillfället, vilket de flesta av oss naturligtvis inte vet när vi utsätts för dessa saker. Så, du vet, om det fanns ett sätt. Att vi kunde använda en stark antioxidant eller något som experimentellt har bevisats skydda mot de toxiska effekterna av dessa föreningar vid exponeringstillfället.

Det skulle kunna vara en potentiell terapeutisk strategi. Men experimentellt kan vi blockera detta på ett antal olika sätt.

[00:11:34] Professor Tiago Outeiro: Nej, det är så det finns hopp. Så det är bra. Och när det gäller öppna grundläggande frågor som vi fortfarande måste ta itu med, som du till exempel tar upp i ditt labb, vilka anser du vara de viktigaste olösta problemen som vi verkligen borde försöka ta itu med? Under de kommande åren. Så att vi förstår hur bekämpningsmedel fungerar och vad vi kan göra för att undvika, [00:12:00] kan vi naturligtvis sluta använda dem.

Och detta är en viktig sak att göra för en del av dessa. Men finns det något annat som grundvetenskapen säger oss att vi behöver göra för att ta itu med detta mycket viktiga ämne?

[00:12:13] Dr. Briana de Miranda: Ja, absolut. Så, en av de saker som mitt labb är väldigt intresserade av, och som är lite tangentiellt relaterat till detta, är idén att det inte bara är bekämpningsmedel som ökar risken för Parkinsons sjukdom. Så vi har studerat det här organiska lösningsmedlet som kallas trikloretylen väldigt noggrant. Det kommer att vara en annan typ av kemikalie som man kan bli exponerad för på ett annat sätt.

Så jag tar upp detta i samband med konceptet med multipel exponering. Bekämpningsmedel i kombination med andra exponeringar är verkligen viktiga att förstå, eftersom vi vid varje given tidpunkt exponeras för ett antal olika saker. Så att förstå hur dessa fungerar individuellt, att förstå hur denna risk fungerar i kombination.

Jag tror att det leder till [00:13:00] idén att vi har en väldigt komplex uppsättning exponeringar och att det i slutändan är det som leder till en stor risk för neurodegeneration. Jag nämnde tidigare att förståelse för när exponeringar sker kommer att vara ett riktigt viktigt riktmärke för Parkinsonsområdet, eftersom.

Just nu har vi väldigt, väldigt få sätt att förstå och veta när en person exponeras för något. Och i takt med att detektionsmetoderna blir bättre kan vi kanske ingripa mycket tidigare. Och jag tror att det är ett riktigt viktigt forskningsområde. Och slutligen tror jag att en bättre förståelse av mekanismer, att verkligen försöka modellera experimentellt hur dessa toxinexponeringar sker i mänskliga populationer, är en väldigt kritisk faktor. Så, till exempel, mina labb fokuserade verkligen starkt på inhalationsexponering, vilket är väldigt viktigt eftersom det förmodligen är så de flesta av oss exponeras för dessa [00:14:00] gifter som är förknippade med risken för Parkinsons sjukdom. Och som ni kanske föreställer er har inhalation en specifik typ av toxisk risk för hjärnan.

Det orsakar att kemikalier potentiellt går direkt in i hjärnan och hindrar leverns metabolism, vilket verkligen kan begränsa avgiftning. Och detta kan vara en av anledningarna till att det har varit så svårt att översätta djurmodeller till mänskliga modeller, eftersom exponeringsvägen är svår att replikera.

Så, jag skulle säga att det är de där huvudområdena som vi arbetar med. Jag tror att vi behöver utöka det och kanske kan ge oss ett svar under de kommande åren.

[00:14:38] Professor Tiago Outeiro: Ja. Och bara om man tänker på exponering. Jag menar, man kan tänka det genom ögonen eller, eller genom tarmen, eller hur? När vi äter alla dessa livsmedelsprodukter som också kan vara kontaminerade. Och även om man tänker i termer av överföring av patologi från tarmen till hjärnan.

Så är detta något du är, du är också intresserad [00:15:00] av, att studera hur bekämpningsmedel i tarmen kan utlösa, till exempel, alfa-synuklein-aggregering och spridning? Är det ett område av intresse just nu?

[00:15:10] Dr. Briana de Miranda: Ja, det är definitivt något som studeras. Mitt laboratorium har tittat på förändringar i mikrobiomet som svar på exponering för intag. Andra laboratorier har tittat mer specifikt på ackumulering av alfa-synuklein från exponering för intag och visat att man säkert kan få förändringar i tarmen som liknar vad vi kan förvänta oss att se hos personer som har idiopatisk Parkinsons sjukdom.

Och så den här idén att dessa systemiska kemikalier orsakar Parkinsons sjukdom utanför hjärnan. Det stämmer överens med vad vi ser med idiopatiska sjukdomar, det är helt rätt. Och jag tror att det är något vi precis har börjat förstå, men man kan ju tänka sig att om man utsätts för något så påverkar det varje cell i kroppen, inte bara dopaminneuroner.

Och så [00:16:00] hur dessa systemiska exponeringar kan påverka tarmmikrobiomets spridning från tarmen till hjärnan, olika andra typer av, du vet, du kan föreställa dig ursprunget till patologi. Jag tror att de alla är väldigt kritiska inom miljöexponeringsområdet. Och dessa studier börjar utföras experimentellt.

Och jag tror att de kommer att vara riktigt informativa.

[00:16:21] Professor Tiago Outeiro: Just det. Ja. Så det verkar som att vi, vi gör mycket och grundläggande vetenskap kommer att fortsätta ge oss fler svar. Så Brianna, är det något annat du vill lyfta fram för våra lyssnare idag?

[00:16:33] Dr. Briana de Miranda: Jag tycker att en sak som är riktigt bra är detta intresse för idén att miljöfaktorer är en stark del av risken för idiopatisk Parkinsons sjukdom. Och jag är verkligen tacksam att se att detta ämne blir lite mer centrerat inom Parkinsons område. Och jag tror att när vi fortsätter att fokusera på detta och verkligen finansierar det på ett sätt som är i linje med de allmänna idéerna om [00:17:00] Parkinsons sjukdom, kommer vi att kunna förstå den risken mycket bättre.

Så jag är verkligen uppmuntrad av vad jag ser med detta. Och jag tror att det finns mycket mer att komma. Och jag tror att vi... Vi är precis på gränsen just nu till att förstå dessa miljöriskfaktorer och vi kan göra mycket bättre när vi har många fler. Så jag tror att det är, det är liksom min bestående idé om vart vi ska ta det här.

[00:17:23] Professor Tiago Outeiro: Toppen. Så Briana, det var ett nöje att ha dig med i podden. Tack så mycket för din tid och för att du pratade med oss ​​och förklarade var vi är och vad du och dina kollegor gör inom det här området. Tack så mycket. Jag uppskattar det verkligen.

[00:17:38] Dr. Briana de Miranda: Tack för att jag fick komma.

[00:17:40] Professor Tiago Outeiro: Vi har just intervjuat Dr. Briana de Miranda om sambandet mellan bekämpningsmedel och lösningsmedel och Parkinsons sjukdom. Och jag tackar er alla för att ni lyssnat och jag inbjuder er att vara med oss ​​igen i våra kommande poddar. [00:18:00]