Höjdpunkter för dystoni • MDS-kongressen 2025

Dr. Susanne Schneider: Tack för att jag fick komma.

Dr. Divyani Garg: Så jag vill bara börja med att fråga er, som en introduktion till våra lyssnare, hur vanligt är dystoni?

Dr. Susanne Schneider: Jag vill säga att dystoni skiljer sig åt för olika typer av dystoni. Och vi kan använda olika epidemiologiska mått för att beskriva sjukdomens förekomst i en population, inklusive incidens och prevalens. Och när man frågar efter incidensen ger detta andelen nya [00:01:00] fall som inträffar under en viss tidsperiod.

Och för vuxen debut, isolerad cervikal dystoni, har till exempel incidensen rapporterats vara runt en per hundratusen per år.

Sammantaget kan man säga att dystoni som debuterar hos vuxna är mer frekvent jämfört med de former som debuterar i barndomen.

Dr. Divyani Garg: Låt mig nu gå in på de senaste uppdateringarna. Definitionen och klassificeringen av dystoni har nyligen modifierats och uppdaterats. Kan du förklara det för oss och vilka orsakerna till dessa ändringar var?

Dr. Susanne Schneider: Ja, jag tror att det var så att Movement Disorder Society år 2013 formulerade en konsensusdefinition och ett klassificeringssystem för dystoni, som hade två axlar. Det leddes av Alberto Albanese, och sedan i juli i somras publicerade de en reviderad version av det som verkligen uppdaterade formuleringen och förfinade klassificeringen med två axlar mer i detalj.

Sammantaget vill jag säga att det nåddes enighet om att behålla definitionen av dystoni med endast mindre förtydliganden av formuleringen. Så [00:02:00] dystoni fortsätter att definieras som en rörelsestörning, som kännetecknas av ihållande eller intermittenta, onormala rörelser, ställningar, eller båda. Och de är vanligtvis mönstrade, eller hur?

Och repetitiva och kanske darrande eller ryckiga, och de initieras eller förvärras ofta av frivilliga handlingar. Så en viss revidering har nu gjorts av denna tvåaxliga metod, som sammanfattade de viktigaste kliniska egenskaperna. Så för att ge ett exempel i axel ett ser vi nu en ny kategori. Så fenomenologi har till exempel lagts till för att fånga sambandet med frivilliga rörelser.

Sedan sker en förändring av de tidsmässiga dimensionerna och de ursprungliga klassificeringarna. Vi hade bara två dimensioner som var sjukdomsförlopp och variation. Och vår tredje dimension som är sjukdomsdebut har upphört. Och ett tredje exempel för att komma åt en av dem skulle vara kroppsfördelning, eftersom detta tidigare inte var exakt definierat och ofta tillämpades inkonsekvent mellan olika centra.

Nu i framtiden kan man välja från [00:03:00] en enhetlig lista med sju kroppsregioner för att fånga förekomsten av dystoni. Och sedan i axel två, ett exempel skulle vara att ett nytt avsnitt om mekanismer har lagts till, som listar de vanligaste patogena sjukdomsmekanismerna. Så det återspeglar verkligen vår förbättrade övergripande förståelse av sjukdomsbiologi.

Så sammanfattningsvis vill jag säga att majoriteten av klassificeringen har behållits, men det har gjorts mindre justeringar.

Dr. Divyani Garg: Okej. Det är faktiskt väldigt hjälpsamt att du har sammanfattat det. Och om vi utgår från den sista punkten du nämnde, angående de patofysiologiska mekanismer som jag har införlivat, hur är vår nuvarande förståelse av de patogena mekanismerna vid dystoni?

Dr. Susanne Schneider: Förr trodde man att dystoni berodde på en begränsad lesion i de basala ganglierna. Men nu, med moderna bevis, tros det vara en nätverksstörning, som inte bara orsakar onormal funktion i basala ganglierna, utan även når andra regioner, inklusive lillhjärnan, talamus och sensorisk motorisk cortex, snarare än att vara en lesion på ett enda ställe.

[00:04:00] Så jag tror att viktiga mekanismer skulle vara förändrad hämmande och exciterande balans med minskad surroundhämning, men också, som jag nämnt, involvering av lillhjärnan och den onormala sensoriska murbruksintegrationen.

Dr. Divyani Garg: Så jag ville fråga dig om att vid dystoni, särskilt med avseende på fenomenologin, tenderar det att finnas en viss interaktiv variation som leder till en diagnostisk utmaning. Så vilka är några av de största utmaningarna i diagnosen och hur kan vi förbättra vår kliniska diagnos?

Dr. Susanne Schneider: Dystoni kan faktiskt misstas och felaktigt betecknas eftersom diagnosen kan vara utmanande. Så folk kan missta det som ett ortopediskt eller fokalt neuropatiskt problem eller en psykiatrisk sjukdom. Jag tror att det finns olika anledningar till det. Det saknas standardiserad utbildning eller fallexponering, inte bara i underförsörjda länder, utan över hela världen.

Så det finns också brist på att få kontakt med specialister på rörelsestörningar och begränsad tillgång till genetik och annan specialiserad testning. Så jag tror att det vi skulle kunna göra för att förbättra detta är att [00:05:00] öka kunskapen om dystoni och förbättra upptäckten genom att tillhandahålla utbildning och träning. Och jag tycker att rörelsestörningsföreningarna är så viktiga här och de gör ett fantastiskt jobb med att erbjuda utbildningsprogram av olika slag.

Vi bör förbättra fenotypningen, till exempel genom att implementera den tvåaxliga konsensusklassificering som vi just pratade om. Likaså kan användningen av validerade kliniska skalor bidra till att fånga fördelningen på ett standardiserat sätt. Jag använder också högkvalitativ videodokumentation från mina patienter för långsiktig dokumentation.

Och detta kan även användas när man kontaktar en kollega utomlands för distanskonsultation för en second opinion.

Dr. Divyani Garg: Ja, absolut. Det är verkligen viktiga punkter och jag ville bara gå lite från diagnostik till behandling av dystoni eftersom det har skett en del framsteg, särskilt när det gäller djurmodeller och vissa cellmodeller. Men jag ville tala med dig särskilt om den monogena formen som du pratade om i din fantastiska föreläsning igår på MDS-kongressen [00:06:00], som handlade om NBIA. Vilka är dessa sjukdomar? 

Dr. Susanne Schneider: NBIA är en grupp heterogena sjukdomar. NBIA står för neurodegeneration med järnackumulering i hjärnan. Och detta är en blandad grupp som alla har järnackumulering i hjärnan, särskilt i basala ganglierna, men även i andra regioner i vissa subtyper. Några av de vanligaste formerna är den pantotenkinasassocierade neurodegenerationen som kallas pekan eller även PKAN numera, vilken står för ungefär hälften av fallen. Du kan upptäcka dessa genom att göra en MR-undersökning och leta efter järnet. Tigerns ögateckne är ett av de vanliga eller allmänt kända mönstren. 

Dr. Divyani Garg: Okej. Och jag ville bara gå vidare till det du pratade om igår, vilket var precisionsterapierna. Kan du berätta lite om det? Och jag vet att du pratade om att rikta in dig på uppströms- och nedströmsterapivägarna, men även genterapier. Kan du bara förklara det för oss?

Dr. Susanne Schneider: Ja, jag menar med tanke på att det finns järnansamling i hjärnan. En av de allmänna metoderna var att ta bort järnet [00:07:00] med hjälp av järnkolit, och det har provats i vissa av subtyperna. Det tvättar effektivt bort järn, vilket man kan upptäcka vid uppföljande MR-undersökningar. Det är kliniskt mindre effektivt i vissa av subtyperna, även vid PKAN.

Det finns endast begränsad klinisk nytta av det vid aceruloplasminemi. Det verkar fungera. Och det pågår för närvarande en studie för neuroferritinopati. Antalet randomiserade kontrollerade studier är fortfarande begränsat. Men som sagt, inom neuroferritinopati pågår en just nu. 

Dr. Divyani Garg: Och det är väldigt intressant att dessa klassiskt anses vara järnavsättningssjukdomar, men på något sätt verkar strategin för att... Att ta bort järn från hjärnan inte kliniskt gynna patienten, även om jag vet att MR-studier har visat att järnavsättningen minskar.

Så varför tror du det?

Dr. Susanne Schneider: Bra fråga. Jag tror att bara en liten andel vet att det finns ett tydligt samband mellan den underliggande genetiska defekten och järnmetabolismen. Så även för acerplasmanemi eller neuroferritinopati har sambandet fastställts, [00:08:00] medan för majoriteten av NBIA-subtyperna järnets roll ur orsakssynpunkt verkar oklar. Så det kan mycket väl vara så att järn bara är ett epifenomen i den neurodegenerativa processen.

Dr. Divyani Garg: Och jag fick också veta att genterapier prövas för några av dessa sjukdomar, särskilt PLAN-sjukdomarna. Kan du berätta om det?

Dr. Susanne Schneider: Ja, så en annan generell metod är att tillämpa genterapi. Vi är fortfarande i prekliniska skeden, men jag tror att det kommer att bli väldigt spännande att se vad området kommer fram till. Som du nämnde är PLAN den subtyp för vilken genterapi är mest avancerad. Och det finns två grupper, en i USA och en i England, i Storbritannien, som driver dessa program. Och jag tror att de förbereder de första mänskliga prövningarna just nu.

Dr. Divyani Garg: Okej, Susan, jag ville bara fråga dig, finns det något du vill låta våra lyssnare veta angående behandlingen av nbias?

Dr. Susanne Schneider: Jag tycker det är väldigt spännande att se alla de samordnade insatser som pågår, och även om behandlingen för närvarande fortfarande är symptomatisk och de randomiserade kontrollerade studierna [00:09:00] görs. Jag tycker det är väldigt spännande att se vad som händer. Det görs många samordnade insatser för att hitta skräddarsydda behandlingar, men för närvarande har ingen av de randomiserade kontrollerade studierna kunnat visa sjukdomsmodifierande effekter. Men jag tror att det händer så mycket inom området och jag ser verkligen fram emot att se vad framtiden kommer att ge oss.

Dr. Divyani Garg: Tack så mycket Susanne för att du var här idag. Det har varit underbart att prata med dig.

Dr. Susanne Schneider: Tack för inbjudan.