Höjdpunkter inom ataxi • MDS-kongressen 2025

Så tack så mycket för att du är med oss.

Dr. Jackson: Tack så mycket för att jag fick vara med. Jag är så hedrad över att få dela med mig av några av de insikter jag hittills har lärt mig den här veckan, under det senaste året och i ataxins värld. 

Dr. Sara Schäfer: Toppen. Nu kör vi igång direkt. Kan du berätta lite om några av de saker som har väckt ditt intresse för litteraturen under det senaste året? Och jag är säker på [00:01:00] att det också kommer att återspeglas i några av kongressens höjdpunkter.

Dr. Jackson: Så jag antar att jag ska börja prata lite om en del av den forskning som har kommit fram inom Friedrichs ataxi. Som ni vet är Friedrichs ataxi den vanligaste autosomalt recessiva, särskilt pediatriska, formen av genetisk ataxi världen över. Och spännande nog har vi en av de första FDA-godkända behandlingarna, omaveloxolon, som har funnits ute i ett par år nu, och som vi har använt som en sjukdomsmodifierande terapi vid Friedrichs ataxi. Den ursprungliga studien, MOXIe-studien, var den som användes för att få FDA-godkännande, vilken visade en förbättring av Friedrichs ataxi-skalan efter ett års utgång. Och faktiskt är ett av de senast publicerade abstrakten de kommer att presentera att den fyraåriga öppna förlängningen har visat pågående sjukdomsmodifiering, vilket framgår av en fördröjning i progressionen av ataxi-skalan med 50 % jämfört med placebokontroll. Så det är verkligen goda nyheter. Som ni vet är det en livsfarlig diagnos. Patienter utvecklar funktionsnedsättning och kardiomyopati är ofta den främsta dödsorsaken. Så det är verkligen, verkligen viktigt att ge patienterna detta läkemedel och identifiera och behandla det så snart som möjligt.

Förhoppningsvis får vi veta mer när de presenterar mer av sina data. Men jag blev särskilt glad över att se i deras sammanfattning att det inte heller skedde någon progression av bulbära symtom under de fyra åren. Det är fantastiskt. Så jag tror definitivt att det är något att hålla utkik efter och lyssna på.

Dr. Sara Schäfer: Det låter fantastiskt för den patientgruppen och alla som behandlar dem. Hur är det med andra genetiska ataxier? Något annat vi behöver veta om?

Dr. Jackson: Ja. En sak som är väldigt ny, och jag tror att fler och fler människor identifierar och hör talas om, är den här genetiska enheten som kallas SCA27B eller spinocerebellär ataxi typ 27 B. Vi hade känt till den. SCA27 hade funnits ett tag. Det är en upprepad [00:03:00] expansion i FGF14-genen och kan leda till cerebellär ataxi.

Men detta upptäcktes faktiskt nyligen, år 2022, av Pellerin-gruppen, och är i huvudsak en upprepad expansion i intronen, alltså inte exonen. Så det hade inte identifierats tidigare. Och även om vi egentligen bara har känt till det i tre år nu, ser det ut som att det förmodligen kommer att överträffa SCA3 som den vanligaste formen av genetisk ataxi med debut i vuxen ålder.

Det är autosomalt dominant, men patienterna uppvisar i genomsnitt sin sjukdom i sextioårsåldern. Så det borde faktiskt vara på radarn när man ser patienter med annars oförklarlig eller idiopatisk cerebellär ataxi. Och mycket har publicerats nu. Under det senaste året kommer mer och mer ut, bara när det gäller naturhistoria och klinisk fenotypning av dessa patienter.

En studie visade nyligen att av de fall som inte hade diagnostiserats befanns cirka 60 % slutligen ha SCA27B. Och jag tittade faktiskt på min kohort, av mina patienter på ataxikliniker under de senaste tre åren. [00:04:00] Av dem som fick en genetisk diagnos har 47 % SCA27B. Definitivt något att hålla koll på, och om patienter inte kan, eller om försäkringen inte täcker genetisk testning, är även testning av enskilda gener något som är värt att utforska.

Särskilt eftersom det verkar finnas ett fåtal medicineringsalternativ som verkar bidra till att förbättra livskvaliteten och lindra ataxisymptom, särskilt Ampyra. Det har också kommit ut ett par studier i år som visar att en majoritet av patienterna som börjar med Ampyra, en kaliumkanalblockerare, verkar ha en ganska betydande förbättring av sin ataxi, såväl som yrselliknande symtom. Jag tycker verkligen att det är viktigt att överväga genetisk testning. Och om det inte är möjligt är även empirisk behandling något jag gör mer och mer nu i min ataxi-kohort. Bara för att vi inte har massor av andra alternativ för behandling av dessa patienter med ataxi. Så ja, definitivt något att utforska.

Ja. Och det finns faktiskt ytterligare ett nytt, nyligt publicerat abstrakt om SCA27B från Pellerin-gruppen [00:05:00]. Och det var faktiskt riktigt intressant. Det fördjupade sig på sätt och vis i den somatiska instabilitet som är förknippad med denna population.

För att bara ta ett steg tillbaka, vi vet att många av dessa upprepade expansionsstörningar kan vara förknippade med somatisk instabilitet. Så utanför groddcellerna kan alla somatiska celler under ens livstid faktiskt expandera och krympa i termer av antalet upprepningar. Och det finns vissa predispositioner för att den expansionen sker i olika typer av celler.

Till exempel, vid Huntingtons sjukdom vet vi att striatum tenderar att expandera kraftigt under livets gång. Och det är förknippat med sjukdomens svårighetsgrad och snabba progression. Så Pellerin, i ett av deras sammanfattningar denna vecka, beskrev hur SCA27B också har denna somatiska instabilitet och det är särskilt i lillhjärnscellerna.

Så det hjälper oss att ytterligare förstå varför dessa patienter uppvisar en dominerande cerebellär fenotyp. Och jag tror att eftersom det tillståndet eller denna sjukdomsform är så ny, lär vi oss bara mer och [00:06:00] mer om det. Och en verkligt fascinerande sak för mig med detta tillstånd är hur brett spektrum patienter kan uppvisa. En tredjedel kan ha en tremor, som nästan ser mer ut som en essentiell tremor-fenotyp. Många kan också ha vestibulopati. Majoriteten av patienterna har det ofta. Så jag tror att den somatiska typen av variation sannolikt kommer att hjälpa till att förklara varför det finns så mycket fenotypisk variation.

Och förhoppningsvis gör det att vi kan vara på rätt spår för att identifiera dem i kliniken, rikta in dem för testning, och sedan förhoppningsvis en dag få konsekvenser för hur vi kan behandla dessa patienter bättre.

Dr. Sara Schäfer: Det ska vi, det är fantastiskt. Jag antar att min uppfattning är att detta genetiskt sett var väldigt svårt att isolera eller identifiera på grund av dess introniska natur. Det får en att undra hur många andra sjukdomar där ute som vi kanske inte känner till ännu, och som vi kanske får veta mer om i takt med att genetiska tester blir mer sofistikerade.

Några andra höjdpunkter under det senaste året eller vid denna kongress som du anser behöver diskuteras?[00:07:00] 

Dr. Jackson: Jag tror att några saker som också har kommit fram mer och mer är tillkomsten av bärbara enheter, när det gäller att hjälpa oss att spåra sjukdomsprogression, särskilt vid ataxitillstånd. Jag tror att det finns många fördelar med det och att det möjliggör lite mer objektiva mätningar över sjukdomsförloppet för att hjälpa oss att spåra och, när vi väl har fler sjukdomsmodifierande behandlingar, möjliggöra bättre spårning i kliniska prövningar, och så vidare. Så jag såg några nya rapporter och här på den här kongressen har det funnits några sammanfattningar som har visat både RFC1-genen – alltså associerad med CANVAS, en annan faktiskt den vanligaste recessiva formen av ataxi med debut i vuxen ålder – såväl som Friedrichs ataxi. Båda sammanfattningarna jag hänvisar till tittade på användningen av bärbara enheter för att spåra ataxi i relation till gång, och jämförde det med ataxi-skalan. Och de validerade det jämfört med ataxi-skalan.

Så jag tycker det är riktigt spännande, [00:08:00] särskilt eftersom vi mer och mer tittar på hur man kvantifierar och digitalt spårar dessa patienter kliniskt. Så det var några andra saker som jag tyckte var intressanta från det senaste året inom ataxi.

Dr. Sara Schäfer: Toppen. Tack för den här översikten och för att du är med oss ​​idag.