Historik över rörelsestörningar: Huntingtons sjukdom i Venezuela

[00:00:42] Dr. David Standaert: Ja, fantastiskt att vara här.

[00:00:43] Dr. Sara Schäfer: Så berätta lite om den här byn.

[00:00:46] Dr. David Standaert: Nåväl, byn vi pratar om är en by i Venezuela, i den västra delen av Venezuela nära Maracaibo-sjön. Och detta är faktiskt en av flera byar som ligger längs sjöns strand där det finns en mycket [00:01:00] hög koncentration av patienter med Huntingtons sjukdom, förmodligen från en grundareffekt. En gen som förmodligen överförts från den europeiska befolkningen för ganska länge sedan, men som verkligen har slagit rot där. Och det finns verkligen ett stort antal patienter som drabbas av Huntingtons sjukdom längs Maracaibo-sjöns stränder.

[00:01:18] Dr. Sara Schäfer: Ja, jag läste att det är någonstans i stil med att en av tio personer faktiskt har Huntingtons sjukdom i den här gemenskapen.

[00:01:25] Dr. David Standaert: Ja, i byarna är den förmodligen så hög. Så, du vet, historien om detta går egentligen tillbaka till en konferens som hölls. Så George Huntington beskrev Huntingtons sjukdom 1872. Och sedan 1972 hölls en kongress eller en konferens för att uppmärksamma hundraårsdagen av hans beskrivning.

Och historien, åtminstone så som jag har hört den, är att det fanns flera deltagare på den här konferensen som blev förvånade över att höra från en läkare i Venezuela att de hade ett så stort antal Huntington-patienter i Venezuela, och det var verkligen inspirationen till det som blev [00:02:00] Venezuela Huntingtons sjukdomsprojekt, som leddes av Nancy Wexler och involverade personer som Anne Young och Jack Penney och andra. Det har så småningom utvecklats till en årlig expedition som skulle åka till Venezuela för att träffa dessa patienter för att samla klinisk information, samla DNA och i slutändan hjälpa till med jakten på Huntingtons sjukdomsgenen.

[00:02:21] Dr. Sara Schäfer: Det är otroligt att det krävdes en kongress för att detta ens skulle hamna på radarn för läkare i andra delar av världen.

[00:02:29] Dr. David Standaert: Ja, jag tror det. Även om man måste uppskatta den lantliga naturen i området som detta ligger i. Så jag hade förmånen att följa med Venezuela Huntington-expeditionen 1996. Så expeditionen gick till att åka till Maracaibo. Som är en av de större städerna i Venezuela, i provinsen Zulia.

 Och detta ligger i ungefär det norra hörnet av sjön. Och Maracaibo är en någorlunda utvecklad stad. Men människorna som drabbats av Huntingtons sjukdom är utspridda längs sjöns stränder. Så det är en bra tre och en halv timmes bilresa längs sjöns kant för att komma till några av dessa byar.

Och det här är väldigt outvecklade områden. Jag menar, vi pratar om väldigt begränsad tillgänglighet. Vanligtvis inget rinnande vatten, hus med minimal elektricitet, plåttak och jordgolv. Och det här är en miljö där det egentligen inte finns mycket modern sjukvård på den tiden, och jag tror att det fortfarande inte finns så mycket än idag.

[00:03:27] Dr. Sara Schäfer: Så du nämnde Nancy Wexler, som uppenbarligen är väldigt central för hela den historiska upplevelsen av att åka till den här byn och studera dessa människor och försöka hjälpa dem. Varför berättar du inte lite om Nancy Wexler?

[00:03:41] Dr. David Standaert: Nancy är verkligen en anmärkningsvärd person. Hennes mamma drabbades av Huntingtons sjukdom. Och Huntingtons är en autosomalt dominant sjukdom. Och jag tror att det i efterhand har visat sig att ett antal medlemmar i hennes familj drabbades av Huntingtons sjukdom och att hennes mamma dog av den, och hon engagerade sig verkligen i att [00:04:00] gå i spetsen för forskningen om Huntingtons sjukdom. Hon var den drivande kraften på den tiden, ansvarig för att skapa Hereditary Disease Foundation och för att driva hela idén att först jaga genen, och sedan jaga. Idén att förstå sjukdomen ytterligare och utveckla botemedel och behandlingar för den.

Och Nancy riskerade naturligtvis Huntingtons sjukdom eftersom hennes mamma hade det och för bara några år sedan meddelade att hon faktiskt har Huntingtons sjukdom. Och jag tror att många som känner henne har sett symtomen komma fram under årens lopp. Så i slutändan visade det sig att det inte bara drabbade hennes mamma utan Nancy själv.

Men hon var verkligen en extraordinär person. Någon med gränslös energi och entusiasm och ett totalt engagemang för att hitta genen och slutligen botemedlet.

[00:04:47] Dr. Sara Schäfer: Och vad var karaktären av det arbete hon utförde?

[00:04:49] Dr. David Standaert: I Huntington-projektet i Venezuela var den ursprungliga motivationen att hitta genen. Alla visste att det var en autosomalt dominant sjukdom, men det visade sig faktiskt vara ganska [00:05:00] svårt att lokalisera själva genen. Nu pågår detta arbete i slutet av 1970-talet och början av 1980-talet. Och naturligtvis är gensekvenseringstekniken på den tiden inte den vi har idag.

Det visade sig också att den här genen var nära en telomer, vilket är ett svårt område att sekvensera och var en trippelupprepningssjukdom, och det var en typ av patologi som var okänd vid den tiden, så folk visste inte riktigt vad de letade efter. Så det ursprungliga uppdraget i Venezuela var att lokalisera patienter och familjer för att se dessa personer undersöka patienterna, undersöka familjerna, leta efter tecken på Huntingtons sjukdom, i huvudsak att bygga upp stamtavlan för drabbade och opåverkade individer och samla in DNA som användes för att fortsätta sekvenseringen och slutligen upptäckten av genen. Så när jag var där 96 hade stamtavlan vuxit till nästan 20,000 1996 patienter. Vi hade den utskriven på en enorm pappersrulle som var virad runt ett hotellrum på hotellet i Maracaibo, eftersom det var lite före datorer här 00 [06:00:XNUMX] eller tidiga datordagar och många saker är fortfarande papper. Och vad vi skulle göra var att åka ut till dessa byar och hitta familjerna. Så till exempel var ett av de områden vi ofta besökte Barranquitas, som är en av de större städerna vid sjöns södra spets. Och i Barranquitas brukade vi etablera oss i en slags vårdbyggnad, det var en byggnad av betongblock utan luftkonditionering förstås. Och vi etablerade oss där och patienter från staden kom för att bli undersökta av läkarna och delta i forskningen. De erbjöds några bolivarer för att delta i studien, men många av dem kände till Huntingtons sjukdom.

De kallade det inte Huntingtons sjukdom. Och faktum är att de kallade det El Malade San Vito, Sankt Vitus dans, vilket vi naturligtvis använder för streptokockkorea nuförtiden. Men det lokala namnet för det var El Malade San Vito. Även om det i den befolkningsgruppen egentligen är Huntingtons sjukdom och genetiskt ursprung, så kom de med sina familjemedlemmar och någon vid dörren skrev ut en stor dator och försökte lista ut vilken familj de faktiskt var kopplade till.

Naturligtvis har de inte mycket i form av [00:07:00] statlig identifikation eller något, de har bara namn och historia, och man försökte reda ut vilka de var, och sedan undersökte neurologen dem och poängsatte Huntingtonsymtom, och försökte verkligen avgöra vem som var drabbad och vem som inte var det.

Vi samlade in blod om vi inte hade det. Ibland tog vi andra prover och skickade sedan tillbaka det till USA för att hjälpa till i jakten på genen. Så den genetiska markören upptäcktes år 83. Det var då den lokaliserades till kromosom fyra. Och sedan var det år 93 som själva genen faktiskt klonades.

Så när jag var där visste vi faktiskt vad Huntington-genen var, men det vi var intresserade av vid den tidpunkten var modifierande faktorer. Varför fick vissa människor tidig debut? Varför fick vissa senare debut? Men arbetet handlade egentligen om att gå upp tidigt på morgonen, köra tre timmar till Barranquitas, sätta upp butik, träffa 500 patienter med Huntingtons sjukdom på en eftermiddag, samla information om dem och sedan komma tillbaka till hotellet sent på kvällen för att gå upp och göra det igen nästa morgon.

Så det var verkligen en ganska utöver det vanliga upplevelse.

[00:07:59] Dr. Sara Schäfer: [00:08:00] Så det tidiga målet med forskningen var uppenbarligen att hitta genen, och du nämnde att man under senare år tittade på miljömodifierare eftersom antalet trinukleotidupprepningar, som vi vet, bara förklarar till viss del åldern för debut av Huntingtons sjukdom. Så, på vilka sätt tror du att forskningen förändrade världen av Huntingtons sjukdomsmedicin?

Förutom att identifiera själva genen? Vilka andra upptäckter, eller har det ökat intresset för medvetenhet eller finansiering för studier av denna sjukdom?

[00:08:37] Dr. David Standaert: Jag tror att vi var intresserade av både genetiska och miljömässiga modifierare. Vid den tiden visste vi inte riktigt vilken som var viktigast. Och faktiskt är förmodligen en del av båda viktiga. Så vi var intresserade av frågan, fanns det genetiska modifierare? Men en av de saker man såg i Venezuela var debutåldern, som ofta var ganska ung.

Det var inte ovanligt att se vuxna med debut vid 20 eller 30 års ålder. Och självklart [00:09:00] i dagens Nordamerika skulle det vara mycket ovanligt. Men förmodligen berodde en del av det på miljön och näringsämnen. Näringsläget för dessa familjer var faktiskt ganska svårt. De var i grund och botten självhushållsfiskare.

Och jag bodde längs den här sjön och jag har ett mycket livligt minne av en morgon när jag gick ut vid sjön och där satt en liten flicka och vi båda tittade på den. Och min spanska är ganska rudimentär. Hon talade ingen engelska men hon pekade på sjön och sa "contaminado" vilket i stort sett fångade det. Sjön var full av oljeplattformar, förorenad av oljeraffinaderier och oljeborrning i sjön. Och detta gjorde det verkligen svårt att vara självhushållningsfiskare när man bor bredvid en förorenad sjö. Det andra problemet de hade var naturligtvis att familjerna som berörs av Huntingtons sjukdom där måste ta hand om de sjuka släktingarna.

Så du vet, dessa mycket fattiga familjer är nu tyngda av en individ som inte kan arbeta och inte kan fiska. Och detta driver dem ännu djupare in i fattigdomen, in i skalan där. Så det är verkligen en ganska [00:10:00] svår tillvaro de har där. Och att se det var verkligen ganska anmärkningsvärt.

Jag tror att vi lärde oss oerhört mycket om bakgrundsgenetiken bakom Huntingtons sjukdom. De flesta DNA-samlingar som fortfarande används idag för att förstå Huntingtons sjukdom och generera djurmodeller och liknande härstammar ytterst från Venezuelas erfarenheter, och en enorm mängd information om sjukdomens naturliga förlopp har framkommit därifrån. Även förståelsen av sambandet mellan trippelupprepningsstorlek och debutålder kommer verkligen från Venezuelas Huntington-upplevelser.

[00:10:30] Dr. Sara Schäfer: Och vad lärde erfarenheten dig som forskare, som kliniker, vad lärde erfarenheten dig?

[00:10:37] Dr. David Standaert: Det finns många intressanta olika nivåer av det. Jag menar, jag får chansen att arbeta med Nancy Wexler, vilket var extraordinärt. Och Anne Young och Jack Penney var båda där, som är verkligen fantastiska krafter inom det här området. Så den typen av personlig interaktion var verkligen intressant.

Jag minns en eftermiddag jag var i Barranquitas och vi undersökte en relativt ung patient som förmodligen var 15 eller 16 år. Vi hade en standardiserad [00:11:00] undersökning som inkluderade ögonrörelser och tester för bradykinesi och stelhet samt gång och saker som skulle vara ledtrådar till Huntingtons sjukdom om det inte fanns någon uppenbar korea.

Och det fanns en del subtil bradykinesi och några subtila avvikelser i ögonrörelserna hos den här patienten. Men som en relativt ung fakultetsmedlem var jag inte särskilt imponerad. Och jag minns att Jack Penney frågade mig: Vad tror du? Är det troligt att den här patienten är drabbad? Är det tidig Huntingtons sjukdom du ser här?

Eller är det bara normalt? Och jag sa, ja, det här är mindre avvikelser. Det är förmodligen ingenting. Och han sa, ja, du borde titta runt i rummet eftersom minst 50 % av personerna i rummet har Huntingtons sjukdom. Och om du utgår från den referensramen och ser subtila avvikelser, är oddsen för att det är Huntingtons faktiskt ganska goda.

Så kanske är det lite av den där lilla erfarenheten av Huntingtons sjukdom i en vanlig klinisk miljö, som är ganska sällsynt. Huntingtons sjukdom i Venezuela är så vanlig att om man bara gissar att det är Huntingtons sjukdom, har man rätt hälften av gångerna. Och om det finns några tecken alls, så är det en stark ledtråd till att detta troligen är tidig [00:12:00] Huntingtons sjukdom.

Så det var lite extraordinärt och att se hur människor hanterade detta och levde sina liv, vissa av dem med bara korea var inte så farligt, men när de verkligen blev försvagade var det väldigt svårt för familjen att ta hand om dem. Och vi gjorde vad vi kunde när det gällde att ge dem saker som antibiotika och sådana saker.

Men teamet åkte bara en gång om året. Så man kommer, man gör vad man kan under ett år, men vi är inte där året runt. Och det är svårt för familjerna att ta hand om dessa patienter när det verkligen inte finns tillgång till bra vård.

[00:12:29] Dr. Sara Schäfer: Vilka andra hinder fanns för forskningen? Du nämnde potentiella språkbarriärer, svårigheter att identifiera patienter på grund av brist på pappersarbete och identifiering, den typen av saker. Fanns det andra hinder i form av det politiska landskapet där, eller hinder i form av bybornas eget stigma kring Huntingtons sjukdom eller amerikanska läkare eller något liknande?

[00:12:57] Dr. David Standaert: Det fanns många praktiska problem, så vi bodde i [00:13:00] Maracaibo, i, antar jag, vad som går för ett modernt hotell. Det hade lite tredjevärldsatmosfär, men det var ett rimligt hotell vi bodde på. Men patienterna är ju ute längs sjön och det är verkligen inte säkert att övernatta någonstans ute i de här byarna.

Så vi var tvungna att gå upp tidigt på morgonen och köra längs sjöns strand. Vilket, ärligt talat, är ett ganska laglöst område. Det fanns egentligen ingen polis, det fanns en hel del gäng och sånt i de områdena. Och man var tvungen att köra tre timmar eller så ofta i mörkret för att komma ner till de här byarna och göra samma sak på väg tillbaka.

Och Nancy Wexler var ökänd för att hålla oss sena. Hon var extremt engagerad. Hon ville alltid träffa en patient till, och det innebar att vi inte körde tillbaka förrän midnatt. Nåväl, det var så det skulle bli. Nancy var ansvarig. Så vi hade några sena möten kvällstid. Kommer ihåg en gång när vi blev stoppade på motorvägen på vägen tillbaka, och vi var faktiskt oroliga för att det kanske var ett av gängen eller något, men det visade sig att lastbilen framför oss hade kört på en krokodil och dödat en krokodil mitt på vägen.

Men naturligtvis ville de inte bara flytta krokodilen, de ville ha krokodilskinnet. Så de flådde krokodilen mitt på motorvägen och de lät ingen passera förrän de var klara med det. Så det här är den typen av saker man stötte på, men när det gäller personlig säkerhet fanns det vissa farhågor på den tiden och en del av projektet skulle ta en nära den colombianska gränsen.

Mycket droger rörde sig över gränsen vid den tiden, och vi såg diverse beväpnade personer i fordon. Jag hade aldrig ett personligt möte med en beväpnad grupp. Men andra hade det. Så det var lite laglöst. Naturligtvis blev saker och ting mycket värre senare med den politiska förändringen i Venezuela i början av 2000-talet. Och det var en ännu mer instabil situation. Men det var till och med lite instabilt på 90-talet.

[00:14:40] Dr. Sara Schäfer: Fanns det några bestående effekter i själva samhället som gått utöver bara de årliga besöken. Till exempel läste jag om Huntingtons chorea-hem för kärlek och tro. Vad är det? Har det gjorts andra insatser?

[00:14:55] Dr. David Standaert: Ja, det var ett projekt som påbörjades medan jag var där. Och jag tror att det slutligen byggdes 00 [15:00:1999]. Så de övertygade den lokala regeringen att riva en bar som egentligen var ett mycket oseriöst ställe och bygga vad som kallades en casa hogar, det var egentligen ett hem för patienter och familjer som drabbats av Huntingtons sjukdom.

Och det var ganska framgångsrikt. Och de lyckades kanalisera lite filantropi och stöd dit. Nu kom Chavez till makten i Venezuela 2002, och det var då saker och ting verkligen blev instabila där nere. Och som team har teamet inte återvänt sedan dess. Nancy Wexler har själv varit tillbaka och hon har skrivit om att återvända till Venezuela sedan Chavez uppgång och den politiska turbulensen där. Men som ett organiserat team och expedition har det verkligen inte varit möjligt att återvända sedan början av 2000-talet. Och ärligt talat är jag inte säker på vad som hände med det. Det var en stor innovation och jag tror att det var ett steg framåt för människorna som bor där, men jag vet inte om det har varit möjligt att upprätthålla det efter den i huvudsak revolutionen i Venezuela.

[00:15:55] Dr. Sara Schäfer: Det lät, utifrån vad jag läste om det, som att det var ett mycket intressant [00:16:00] upplägg där de personer som vårdade Huntingtons patienter var de som personligen hade drabbats inom sin familj av Huntingtons sjukdom, och därför hade en särskild empati och förståelse för själva sjukdomen. 

[00:16:14] Dr. David Standaert: Ja, och det fanns lokala läkare inblandade också. Så det fanns några läkare som bodde i Venezuela som var en del av teamet. Och de var där året runt och var en del av strukturen. Och det är anmärkningsvärt när man åker till en by där en av tio personer är drabbade av Huntingtons sjukdom. Man har bokstavligen människor som står på gathörnet med korea. Man kan gå in i hemmen och upptäcka att de har människor som är drabbade av en rad olika tillstånd. En annan sak som var ovanlig i Venezuela var att familjerna kände till den här sjukdomen och visste att den förekom i familjer, så om de skulle gifta sig kom de i allmänhet från en familj som hade el mal.

De enda personer de kunde gifta sig med var andra familjer med el mal. Så resultatet blev att man faktiskt blev homozygot i stamtavlan. Och vid den tidpunkten visste vi att det fanns cirka 50 [00:17:00] homozygota patienter i stamtavlan som vi hade samlat ihop. Och det betyder att hundra procent av deras avkommor kommer att drabbas av Huntingtons sjukdom.

Så vi hade en särskild familj där fadern var homozygot och det fanns 13 barn, och man visste att alla 13 skulle få Huntingtons sjukdom och att man skulle gå ut och träffa den här familjen. Och många av dessa familjer var väldigt vänliga och tog med en in och erbjöd en vad de hade, vilket ofta inte var mycket.

Ofta är man liksom på innergården till deras hus, som kanske bara har ett par hopfällbara strandstolar att sitta på i bästa fall. Och det är ungefär allt. Men de försökte erbjuda en det. Och de var verkligen väldigt öppna. Jag tror att de flesta av dem, särskilt de som kom för att arbeta med oss, kände att vi försökte hjälpa till, vilket vi gjorde.

Jag tror att vi var begränsade i vad vi kunde göra. Och en av de saker som jag tror alltid har varit en diskussionspunkt i teamet var, om vi nu hittar botemedlet mot Huntingtons sjukdom, hur ska vi någonsin kunna återinföra den hos den här gruppen människor?

Och jag tror att det fortfarande är ett problem, eller hur? Jag menar, om man tänker på den typ av behandlingar vi använder för Huntingtons sjukdom idag, så är det som står på spel genterapistrategier [00:18:00] och liknande för att föra tillbaka det till Venezuela på en plats där det inte ens finns något rinnande vatten, än mindre möjlighet att göra en magnetkameraundersökning eller något liknande.

Jag vet inte hur du tolkar de terapier som är i fokus idag för den faktiska befolkningen på det sättet.

[00:18:16] Dr. Sara Schäfer: Absolut. Det ger lite färg åt det hela, en etisk kontrovers.

[00:18:22] Dr. David Standaert: Vi gjorde vårt bästa. Vi hade ofta med oss ​​vitaminer. De hade alltid vitaminbrist och näringsproblem, så man tog med sig multivitaminer, man tog med sig enkla antibiotika mot urinvägsinfektioner och andra sådana saker, och jag tror att det var till hjälp för dem.

Men när det gäller att verkligen få tillbaka ett botemedel mot Huntingtons sjukdom till Venezuela, så är jag fortfarande inte säker på hur det någonsin ska hända. Om det gör det, är det långt ifrån var vi är idag.

[00:18:45] Dr. Sara Schäfer: Tyvärr. Tack så mycket för att du gav oss denna bakgrund till denna mycket intressanta fallstudie om Huntingtons sjukdom och för forskning och för att hitta gener för olika sjukdomar och försöka lista ut vad som [00:19:00] pågår.

[00:19:01] Dr. David Standaert: Ja. Det var en extraordinär upplevelse och en chans att få se något man aldrig skulle se på en vanlig neurologimottagning. Och att se hur människor anpassade sig och hanterade detta. Och att arbeta med människor som Nancy Wexler, Anne Young och Jack Penney, som var så drivna att förstå sjukdomen och hitta botemedlet.

[00:19:18] Dr. Sara Schäfer: Det låter verkligen som att det finns många otroliga karaktärer i den här berättelsen, från Nancy själv till alla patienter och familjer som du arbetade med där nere.

[00:19:27] Dr. David Standaert: Ja, det var en fantastisk tid.