Infektionssjukdomar som drivkrafter för synukleinopatier?

[00:00:50] Dr. Outeiro:
Vi var väldigt entusiastiska över din artikel och jag tycker att vi borde börja från början. Så vad är α-synukleinopatier?
 

[00:00:58] Dr. Linard:
α-synukleinopatier är en grupp neurodegenerativa sjukdomar som omfattar två relativt frekventa patologier, Parkinsons sjukdom och Lewykroppsdemens, samt ett mer sällsynt tillstånd, multipel systematrofi.

Och dessa patologier kännetecknas av olika kombinationer av motoriska, kognitiva eller autonoma dysfunktioner, men de har åtminstone en sak gemensamt: De är alla associerade med en intracellulär ansamling av alfa-synukleinproteinet i nervsystemet. Antingen främst neuroner för PD och DLB för MSA i oligodendrocyter, vilka är de myeliniserande cellerna i det centrala nervsystemet. Men i alla dessa patologier återstår det att klargöra utlösande faktorer för ansamlingen av alfa-synuklein.

Så har vi verkligen skäl att tro att Parkinsons sjukdom och andra synukleinopatier kan utlösas av infektiösa agenser? Kan du sammanfatta huvudidéerna i din översiktsartikel?

Personligen tycker jag att vi har åtminstone tillräckligt med skäl att utreda det.

I vår granskning försökte vi därför se hur involveringen av infektiösa agenser kunde förklara den typ av avlagringar som finns vid synukleinopatier. Deras topografi, sjukdomens tidsmässiga förlopp och patientprofilen i termer av genetiska eller miljömässiga riskfaktorer. Därför diskuterade vi studier som belyser att flera infektiösa agenser kan utlösa ansamling av alfa-synukleinproteinet, och studien som tyder på alfa-synukleins potentiella roll i det antimikrobiella försvaret.

Sedan diskuterade vi hypotesen att tidiga symtom på synukleinopatier kan återspegla inträdespunkten för infektiösa agens. Hyposmi och gastrointestinala problem vid Parkinsons sjukdom och DLB, eller neurogena urinvägssymtom och erektil dysfunktion hos vissa patienter med MSA, kan faktiskt återspegla en utlösande effekt av infektiösa agens i kontakt med nervändar i flera slemhinnor.

Vi diskuterade också kortfattat hur potentiella förändringar i immunsvaret med åldern kan förklara den relativt sena debutåldern för synukleinopatier, och försökte identifiera faktorer som tyder på att vissa av riskfaktorerna för synukleinopatier skulle kunna modulera infektioners inverkan på nervsystemet, särskilt eftersom det verkar finnas samband mellan vissa genetiska riskfaktorer och infektion.

Och slutligen diskuterade vi tidigare studier eller översikter som utvärderar sambandet mellan specifika infektiösa agenser och uppkomsten av synukleinopatier hos människor.
 

[00:03:58] Dr. Outeiro:
Du kommer till frågan om alfa-synuklein kan vara en antimikrobiell peptid. Så varför skulle vi tro det?

Jag tror att denna hypotes skulle kunna baseras på fem element: strukturella likheter med kända antimikrobiella peptider, en sekvens som är mycket konserverad bland ryggradsdjur och kan återspegla en viss biologisk betydelse, dess induktion av flera infektiösa agens, och slutligen dess potentiella antimikrobiella roll och immunmodulerande roll.

För att beskriva en del av detta lite mer i detalj kan vi veta att alfa-synuklein-aggregering kan induceras i neuroner inuti det centrala enteriska nervsystemet efter inokulering med olika infektiösa agenser i både virtuella modeller och i gnagare. Och hos människor detekterades även ett ökat uttryck av alfa-synuklein i hjärnprover eller i enteriska neuroner efter infektioner av flera virus.

Och slutligen baseras alfa-synukleins potentiella antimikrobiella roll på en in vitro-studie som belyser dess antimikrobiella egenskaper mot flera bakterier och svampar. Och på två studier som visar att SNCA-knockout-möss rapporterade allvarligare utfall jämfört med sina vilda kullkamrater efter inokulering av dessa patogener. Och dessa utfall inkluderade högre intracerebral virusmängd och högre dödlighet på grund av infektion.

Så sammantaget verkar den här hypotesen mycket intressant för mig. Men den behöver uppenbarligen fortfarande befästas.

Det här är intressant, men det gör mig bara förvirrad eftersom, är α-synuklein inte ett protein som är involverat i synaptisk vesikeltransport och homeostas? Hur många funktioner har i slutändan alfa-synuklein?
 

[00:05:59] Dr. Linard:
Vissa studier har faktiskt antytt att alfa-synuklein är involverat i synaptisk plasticitet och transport av neurotransmittorer eller vesikler. Studierna belyser särskilt att alfa-synuklein huvudsakligen binder till vesikelbildande membran i den presynaptiska nervterminalen.

Icke desto mindre diskuteras dessa hypoteser fortfarande, eftersom de inte förklarar alfa-synukleins roll i andra cellkompartments, såsom kärna eller mitokondrier. Eller i andra typer av celler, såsom till exempel röda blodkroppar. Emellertid är en roll i vesikeltransport kanske inte helt oförenlig med en roll i antimikrobiellt försvar.

Den brittiske kollegan föreslog faktiskt att alfa-synuklein kan binda små vesiklar, såsom de som bär endocytoserade virus.

Okej. Jag förstår. Det låter rimligt. Så är synukleinopatier speciella i jämförelse med andra neurodegenerativa sjukdomar? Eller kan det också finnas ett samband mellan infektion, smittämnen och Alzheimers sjukdom, Huntingtons sjukdom och andra neurogenerativa sjukdomar?

Nej, synukleinopatier är inte speciella när det gäller ett potentiellt samband med infektiösa agens. Jag känner inte till litteraturen om avsikt och sjukdom, men det som kallas infektionshypotesen, eller antimikrobiell hypotes, är allmänt undersökt vid Alzheimers sjukdom såväl som vid amyotrofisk lateralskleros, till exempel.

Och enligt min mening är det just detta som är särskilt intressant. Att undersöka en patofysiologisk mekanism, som åtminstone delvis skulle kunna vara gemensam mellan dessa neurodegenerativa sjukdomar som har mycket gemensamt. Det är värt att notera att studier som utvärderar en potentiell antimikrobiell roll för amyloidpeptiden som implicerar Alzheimers sjukdom är betydligt fler än studierna om alfa-synuklein.

Och en del studier börjar dyka upp om peptider som kan implicera andra neurodegenerativa sjukdomar, såsom TAU, TDP-43 eller FUS.
 

[00:08:10] Dr. Outeiro:
När vi pratar om detta samspel mellan alfa-synuklein och infektiösa agenser, vilka agenser pratar vi egentligen om? Pratar vi om bakterier, virus, parasiter? Pratar vi till exempel om virus som SARS-COVID-2, covid-19-viruset?
 

[00:08:26] Dr. Linard:
Enligt min mening, när det gäller synukleinopatier, kan ingen typ av infektiöst agens uteslutas i detta skede av reflektionen. Vi borde till och med komplettera din lista med svampar. Så som du kan se återstår mycket att göra, även om jag medgav personlig aptit för neurotropa virus, på grund av den lättheten i spridning från neuron till neuron.

Beträffande den befintliga litteraturen om Parkinsons sjukdom diskuterar vi nu en granskning av de befintliga översikterna om infektionshypotesen, vilka har blivit ganska många på senare tid. Av särskilt intresse bör man titta på tarmflorans inverkan, och mer specifikt dess bakteriella väg, troligen på grund av den misstänkta inblandningen av tarm-hjärnaxeln och de tillgängliga teknikerna som möjliggör en relativt enkel studie av bakterier.

Och gällande DLB och MSA lyfter vår systematiska litteraturöversikt fram 23 artiklar publicerade före juni 2021. Alla dessa studier var relativt små och de studerade infektiösa agensen var ganska varierande. Återigen, med ett visst fokus på tarmfloran, men den här gången inom MSA. Sammantaget verkar det för närvarande inte finnas tillräckligt solida bevis för att misstänka inblandningen av ett visst infektiöst agens i dessa patologier.

Mer specifikt när det gäller COVID känner jag inte till den senaste litteraturen om detta snabbt föränderliga ämne, men såvitt jag vet har flera in vitro-studier visat att SARS-COV-2 uppreglerar uttrycket och aggregeringen av α-synuklein. En studie på icke-mänskliga primater har också belyst bildandet av Lewykroppar i hjärnan efter virusinjicering. Och hos människor finns det en allvarlig form av symtom, som vi antyder efter måltider och nu, vilka har fått stor publicitet. Fall av infekterade patienter som utvecklar Parkinsonsymtom har också beskrivits. Ändå är detta enligt min mening inte tillräckligt för att förutsäga virusets inverkan och risken för att utveckla långsamt progressiva neurodegenerativa sjukdomar som α-synukleinopatier. Jag tror att det skulle kräva antingen en relativt långvarig persistens av viruset i kroppen, vilket jag tror inte är fallet för SARS-COV-2, eller virusets förmåga att utlösa ett kroniskt och skadligt inflammatoriskt fenomen efter en akut infektion. Men i vilket fall som helst är det helt klart något som vi måste bedöma under de kommande åren.
 

[00:11:16] Dr. Outeiro:
Ja. Det är, det är helt sant. Jag håller med. Och om du tänker på samspelet med infektiösa agenser, skulle du tro att antibiotika, antivirala medel och svampdödande medel kan ha någon potential som terapeutiska verktyg vid synukleinopatier?

Så till exempel var min grupp involverad i ett arbete tillsammans med några kollegor från Brasilien, Frankrike och Argentina, om effekterna av doxycyklin, vilket är ett antibiotikum, som en molekyl som kan ha vissa gynnsamma egenskaper mot alfa-synuklein-aggregering. Tycker du att det är värt att undersöka de faktiska effekterna av antibiotika, till exempel av dessa andra antiinfektiösa medel, molekyler vid Parkinsons sjukdom och vid synukleinopatier i allmänhet?
 

[00:12:03] Dr. Linard:
Ja. Om vi ​​i framtiden tydligare kan identifiera specifika infektiösa agensers inverkan på synukleinopatier, kommer antiinfektiösa behandlingar säkerligen att spela en roll antingen terapeutiskt eller förebyggande. Men enligt min mening har vi inte nått det stadiet än för synukleinopatier.

Och angående studierna som utförts på doxycyklin, så går detta lite utanför ramen för den infektionsmässiga hypotesen. Som du sa studeras inte doxycyklin där för sina antibiotiska egenskaper, utan snarare i relation till antiinflammatoriska egenskaper eller en förmåga att minska aggregeringen av anomera proteiner såsom α-synuklein. Så ja, enligt min mening verkar det vara en intressant molekyl att studera, men inte inom ramen för den infektionsmässiga hypotesen, åtminstone inte för tillfället.
 

[00:13:00] Dr. Outeiro:
Tack så mycket för din tid, Morgan. Det har varit ett nöje att ha dig med i MDS-podden.

Vi har just intervjuat Dr. Morgan Linard, och vi diskuterade artikeln "Infectious Agents as Potential Drivers of α-Synukleinopathies" som nyligen publicerades i tidskriften Movement Disorders. Så glöm inte att ladda ner artikeln för mer information.

Tack alla för att ni lyssnat, och lyssna gärna på våra kommande poddar.
 

Om du uppskattade samtalet om den här artikeln kan du fördjupa dina erfarenheter med Continuing Medical Credits eller CMEs. Du hittar länken till tidskriftens CME-kurs för den här artikeln i avsnittsbeskrivningen på MDS webbplats. Journal CME planeras och implementeras i enlighet med ackrediteringskraven från ackrediteringsrådet för kontinuerlig medicinsk utbildning, ACCME. International Parkinson and Movement Disorder Society är ackrediterat av ACCME för att tillhandahålla fortbildning för läkare. International Parkinson and Movement Disorders Society avser denna utbildningsaktivitet för högst ... en (1) AAMA PRA kategori ett poäng.