Inriktning på alfa-synuklein vid tidig Parkinsons sjukdom. Kliniska prövningar och framtidsperspektiv

För att diskutera detta har vi nöjet att ha två gäster. Båda författarna till de två kliniska prövningarna av anti-synukleinantikroppar vid Parkinsons sjukdom som publicerades i New England Journal of Medicine för några månader sedan. Professor Anthony Lang från University of Toronto och en av de personer jag har bidragit mest med inom området rörelsestörningar i allmänhet. Och även tidigare ordförande för Movement Disorder Society, samt tidigare redaktör för Movement Disorder Journal, är försteförfattare till den vetenskapliga studien av cinpanemab vid tidig Parkinsons sjukdom. Välkommen till podden. Det är ett nöje att ha dig här. 

[00:00:53] Dr. Anthony Lang: Tack så mycket, Michele. 

[00:00:55] Dr. Michele Matarazzo: Vår andra gäst är Dr. Gennaro Pagano, för närvarande medicinsk expert och gruppledare [00:01:00] på Roche, och författare till artikeln "Studie av prasinezumab vid Parkinsons sjukdom i tidigt stadium". Välkommen till MDS-podden, Gennaro. 

[00:01:07] Dr. Gennaro Pagano: Tack så mycket, Michele. 

[00:01:08] Dr. Michele Matarazzo: Okej. Så detta är ett mycket relevant och hett ämne inom vårt område. Låt oss försöka förklara för våra lyssnare hela historien bakom alfa-synuclein vid Parkinsons sjukdom, som ledde till dessa två kliniska prövningar.

Vad hände med dem, och även vad som ligger framför oss. Det kommer inte att bli lätt, men låt oss börja med grunderna. Tony, vad är sambandet mellan Parkinsons sjukdom och alfa-synuclein? Vad vet vi om detta kontroversiella samband? 

[00:01:32] Dr. Anthony Lang: Tja, jag tror att de flesta av era lyssnare förmodligen vet att alfa-synuclein anses vara ett kännetecken för Parkinsons sjukdoms patologi eftersom det är en konsekvent komponent i Lewy-patologin, Lewykropparna och Lewy-neuriterna.

Detta upptäcktes när den första genen som orsakar Parkinsons sjukdom upptäcktes, alfa-synuklein, [00:02:00] A53T-mutationen. Och kort efter den upptäckten visade Maria Spillantini och hennes kollegor att Lewykroppar innehöll alfa-synuklein och vi inser nu att närvaron av alfa-synuklein till och med håller på att bli ett diagnostiskt test för Parkinsons sjukdom med det felveckade proteinet som används i såddamplifieringsanalyser i cerebrospinalvätskan och huden, till exempel hos en mycket hög andel patienter som vi tror har Parkinsons sjukdom, så det finns en stark koppling mellan synuklein och Parkinsons sjukdom. Baserat på det finns det en stor uppfattning att det felveckade proteinet har fått toxiska effekter och har förmågan att generera den neurodegenerativa sjukdomen eller driva den neurodegenerativa sjukdomen. Dessutom finns det många biologiska vägar som är dysfunktionella vid Parkinsons sjukdom, som kan [00:03:00] tillåta att synuklein ackumuleras. Så vi har en dubbelriktad process, där synuklein driver onormala signalvägar och onormala signalvägar gör att synuklein kan ackumuleras. Därför tror man att synuklein är en viktig aktör på ett eller annat sätt i den neurodegenerativa processen. Därför är det logiskt att anti-synukleinbehandlingar har undersökts eller borde undersökas.

[00:03:24] Dr. Michele Matarazzo: Tack så mycket. Jag tror att du redan har förklarat det mesta av detta, men med fokus på synukleins patogenicitet vid Parkinsons sjukdom, Gennaro. Förutom att veta att det finns denna mycket relevanta koppling mellan sjukdomen och förekomsten av felveckat alfa-synuklein, vilket Tony påpekade. Har vi några prekliniska bevis för att det faktiskt kan vara patogent, att det leder till neurodegeneration?

[00:03:47] Dr. Gennaro Pagano: Ja, det gör vi. Även om alla prekliniska djurstudier inte helt kan översättas till mänsklig Parkinsons sjukdom, är de modeller. Vi har både in vitro och in vivo [00:04:00] bevis. Att en ökning av vildtypsformen av synuklein eller användning av muterad form av synuklein inducerar en serie toxiska reaktioner i hjärnan. Så vi har bevis för att den aggregerade formen av synuklein verkar seeda, precis som vi också har bevis hos människor, i cerebrospinalvätskan. Men i djurstudier inducerar de vildtypssynuclein i mer aggregerad form. Och det finns någon form av provokation. Så friska neuroner har ingen seeding. Aggregerat synuklein påverkas av denna seeding över tid. Varför detta är toxiskt vet vi inte exakt, men vi vet att detta i det extracellulära utrymmet aktiverar astroglia och makroglia på ett onormalt sätt, och de spelar en viktig roll i att upprätthålla den synaptiska plasticiteten.

Så om det finns ett överskott av synuklein, är det troligt att det påverkar hur synapsens integritet bibehålls över tid. Ett annat viktigt bevis i de prekliniska studierna är [00:05:00] att om man använder monoklonala antikroppar eller terapier, och målet är aggregerad form, är det möjligt att reversera den fenotyp som induceras av den patogena aggregeringen av alfa-synuklein. Återigen, prekliniska bevis. Inget sätt att mäta detta på människor ännu, även om det verkar vara tillräckligt starkt för att utveckla läkemedel i denna riktning. 

[00:05:19] Dr. Michele Matarazzo: Så från preklinisk synvinkel finns det en hel del bevis för att det kan vara patogent. Och det är i grunden anledningen till att vi går i den här riktningen inom området. Eller hur? Finns det något mer du vill tillägga om detta, Tony, eller? 

[00:05:33] Dr. Anthony Lang: Den andra saken som har drivit det lite på är upptäckten av Lewy-patologi i transplanterade neuroner, fosterneuroner hos patienter som genomgått fostertransplantation. Så fem år eller mer, och jag återkommer till det senare, efter att patienter genomgått fostertransplantation, upptäckte ett par olika grupper förekomsten [00:06:00] av Lewy-patologi, Lewy-kroppar, i de transplanterade neuronerna. Så tron ​​var att värden med Parkinsons sjukdom inducerade patologin i de transplanterade neuronerna. Och detta drev konceptet med cell-till-cell-överföring av det toxiska synukleinet.

Och man lyfter fram idén om att Parkinsons sjukdom är en prionliknande sjukdom, och detta är väldigt populärt inom alla neurodegenerativa sjukdomar nu. Tron att dessa felveckade proteiner faktiskt sprider sig från cell till cell och sedan genom en permissiv, mallliknande process. De kan inducera förändringar i neuronerna, ta upp det onormala synukleinet och inducera felveckning i vildtyps-synukleinet i de neuroner som tar upp det.

Så jag tror att allt det driver idén om anti-synukleinbehandlingar. 

[00:06:56] Dr. Michele Matarazzo: Det är en mycket bra poäng. Det var verkligen ett genombrott i vår förståelse [00:07:00] av Parkinsons sjukdom på den tiden. Låt oss nu fokusera på studierna. Kanske kan vi börja med cinpanemab, den så kallade Spark-kliniska studien.

Den avbröts på grund av bristande effekt i en interimsanalys. Tony, vad hände i den här studien? Kan du sammanfatta resultaten och de relevanta fynden från studien? 

[00:07:16] Dr. Anthony Lang: Båda studierna var väldigt lika. Jag tycker att de båda var extremt väl utformade. De var logiska. De tog tidigt obehandlade patienter med Parkinsons sjukdom och randomiserade dem till de två behandlingarna, med varierande antal armar med olika doser.

Men båda hade samma primära utfallsvariabel. Och tyvärr visade cinpanemab-studien att varken den primära utfallsvariabeln, MDS-UPDRS-poängen, eller kombinationen av 1, 2, 3 var annorlunda mellan placebo- och den aktiva armen.

Till skillnad från prasinezumab-studien var de sekundära utfallen inte heller signifikanta. Så vi tittade på en mängd olika av dem. Delpoängen [00:08:00] för alla Parkinsons skattningsskalor, och tyvärr visade ingen av dessa några tecken på positiv nytta. 

[00:08:07] Dr. Michele Matarazzo: Bra. Nu, den andra studien som heter PASADENA, också en randomiserad placebokontrollerad fas två-studie.

Men den här gången med prasinezumab. Vad var det primära effektmåttet här och vilka var de viktigaste slutsatserna av studiens huvudresultat? Genero? 

[00:08:21] Dr. Gennaro Pagano: Michele, den huvudsakliga poängen var densamma. Det är summan av del ett, del två och del tre. Och prasinezumab mötte inte någon framträdande punkt i studien, men det fanns ingen skillnad i del ett och två. Men det fanns en skillnad i del tre. Och den främsta anledningen till att vi förklarade denna skillnad är att för en studie som testar effekten på progression behöver man skalan för att progressera över tid. Tyvärr är mer än ett års varaktighet i denna population ett tidigt stadium av Parkinsons sjukdom.

Det fanns väldigt liten progression i MDS-UPDRS del ett, MDS-UPDRS del två, där det fanns en ganska signifikant progression i [00:09:00] MDS-UPDRS del tre. Detta kan vara en av anledningarna till att vi kan kalla den signalen eftersom primärvärdet inte uppfylldes. Samtidigt analyserar vi även PASADENA-resultaten djupt för att bedöma det unika med denna studie.

En sak som är unik i PASADENA jämfört med andra studier inom samma område är att vi inkluderade inte bara behandlingsnaiva personer, utan även personer som behandlats med MAO-B-hämmare. Och i denna population var förändringen över ett år större än förändringen hos de behandlingsnaiva. 

Detta stämde väl för placebogruppen?

Vi talar om en förändring på ungefär sju poäng jämfört med fyra poäng hos de behandlingsnaiva. Men när man utvärderar behandlingseffekten i MAO-B-undergrupperna, vilket är unikt för PASADENA, fanns det en mycket större effekt som nådde 40 % separation från kurvan. Det är anledningen till att vi tror att prasinezumab kan ha några unika egenskaper, inklusive det faktum att det binder till proteinets C [00:10:00] terminala komponent och binder till alla synukleinarter, eller hur?

De flesta av dessa antikroppar, vi tror att det aggregerade synukleinet är det mest patogena, men prasinezumab binder mestadels aggregerat, men binder även till monomerer och det som finns däremellan. I avsaknad av kunskap om vilken art som är mest patogen, kan vi anta att prasinezumab kan binda till en art som är okänd, och detta skulle kunna leda till detta resultat.

[00:10:27] Dr. Michele Matarazzo: Toppen. Så de var väldigt, väldigt lika två studier. Man kan till och med tro att samma personer tilldelade de två studierna, med tanke på hur lika de var. Men det fanns signalen i PASADENA. Tror du att det finns någon annan större skillnad mellan de två molekylerna eller de två läkemedlen?

Tony, kanske att de är relevanta. Vad tycker du? 

[00:10:44] Dr. Anthony Lang: Ja. Jag tror att Gennaro berörde huvudfrågorna. Så de två medlen, de två antikropparna binder till olika områden i synukleinproteinet. Biogenmolekylen binder till N-terminalen av Roche, [00:11:00] C-terminalen. 

Som Gennaro indikerade binder Roche-antikroppen det monomera såväl som det aggregerade proteinet, medan Biogen-molekylen till stor del binder det aggregerade proteinet. Så om man färgar Parkinsons hjärna hittar man bara det onormala proteinet på immunhistokemisk väg, till skillnad från kontrollhjärnor som visar viss färgning med Roche-substansen. Så det finns skillnader och huruvida de förklarar de kliniska skillnaderna vet vi inte. Beviset kommer att finnas i den efterföljande studien som Roche genomför. Jag antar att jag fortfarande skulle vilja påpeka att effekterna är små och därför tror jag att vi kommer att behöva mer än denna metod. 

Och vi kan diskutera varför denna metod antingen misslyckades eller bara visade minimala effekter allt eftersom vi fortsätter vår diskussion. 

[00:11:48] Dr. Michele Matarazzo: Ja. På tal om det, en sak som oroade mig lite, om jag minns rätt, tidigare studier av båda antikropparna när de studerades i cerebrospinalvätskan, endast [00:12:00] mindre än 1% av läkemedlet passerar blod-CSF-barriären.

Är inte det ett lågt tal eller är du inte orolig för målgruppens engagemang med ett lågt tal? Gennaro? 

[00:12:09] Dr. Gennaro Pagano: Prasinezumab testades i fas 1B, som du sa, både på friska och sedan på Parkinsonspatienter, och genomsnittet av dosen som användes då i fas två, 1,500 4,500 milligram och 0.3 XNUMX milligram, var cirka XNUMX %.

Så de 0.3 % av det kommer att finnas i cerebrospinalvätskan. Vilken minsta mängd prasinezumab monoklonal antikropp som behövs för att binda tillräckligt med aggregerat alfa-synuclein är okänt. Innan vi har en PET-spårämne eller en central målmarkör skulle det vara svårt. Men i absoluta 0.3 % kan över 4,500 XNUMX milligram fortfarande vara bra, eller hur?

Ett läkemedel som var 10 milligram, 5 milligram, 0.5 milligram, eller hur? Och mängden synuklein, jämfört med andra proteiner som amyloid, verkar vara mycket mindre vid obduktion, så det är [00:13:00] inte uteslutet att mängden prasinezumab som används vid denna hjärnpenetration kan vara tillräcklig för att binda allt synuklein som finns där, även om det bara är med en biomarkör som man kan reda ut det.

[00:13:11] Dr. Michele Matarazzo: Ja. Och en annan fråga jag hade, kanske Tony, som du kan svara på, är att vi har pratat mycket om alfa-synuklein och hur det kopplas till Parkinsons sjukdom och just nu har vi diskuterat detta i studier, vilket handlar om antikroppar, men antikroppar är bara en av de möjliga strategierna för att modulera alfa-synuklein.

Skulle du tro att antikroppar har fördelar eller nackdelar jämfört med andra möjliga mekanismer, låt oss säga antisense-oligonukleotider eller andra små molekyler som riktar sig mot aggregation, till exempel? Jag vet att dessa andra läkemedel faktiskt blir tillgängliga för kliniska prövningar just nu.

[00:13:47] Dr. Anthony Lang: Jag tror att vi generellt sett tror att antikropparna riktar sig mot det extracellulära synukleinet. Så det är cell-till-cell-överföringskomponenten som vi tror [00:14:00] till stor del skulle påverkas av antikropparna. Och vi vet helt enkelt inte, som jag tror att Genaro påpekade, mängden extracellulärt synuklein som finns.

Vi vet inte hur snabb den här processen är. Så, till exempel, återkommer jag till en punkt som jag tog upp tidigare, när jag minns transplantationsfallen, sågs åtminstone inte det aggregerade synukleinet förrän fem eller sex år efter transplantationen. Så det lilla antalet patienter som studerades och som dog före femårsgränsen uppvisade till exempel inte patologiskt fosforylerat synuklein.

Så det är inte klart om vi siktar på en process som är extremt långsam. Kom ihåg att Parkinsons är en långsamt progressiv sjukdom. Och återigen, om vi förväntar oss för mycket av en studie som bara varar i 12 till 18 månader i en process som är väldigt, väldigt långsam [00:15:00] och tar mycket längre tid att genomföra, vet vi inte.

En annan punkt som jag har tagit upp i diskussionen om dessa studier är att vi inte heller vet om vi riktar in oss på rätt sak i sjukdomens tidiga skeden. Så utvecklingen av motorisk Parkinsons sjukdom i tidig sjukdom är till stor del representativ eller indikativ för pågående dopaminreduktion. Så de egenskaper vi undersöker hos våra patienter är till stor del dopaminerga, och vi vet det genom det enkla faktum att man börjar med levodopa och många av dessa saker blir bättre, eller hur?

Så vi vet inte om progressionen i de stadier vi studerar dessa patienter i dessa studier relaterar till pågående cell-till-cell-överföring av synuklein. Eller låt oss titta på det på ett annat sätt. Kanske har nigra redan drabbats av patogent synuklein [00:16:00], och nu har vi att göra med andra processer som fria radikaler och mitokondriell dysfunktion och allt det som har utlösts av inblandningen av nigralneuronerna och nu försöker de kompensera, de omsätter mer dopamin, och man får många förändringar som resulterar i progressiv dopaminerg dysfunktion som inte har något att göra med progressiva synukleinförändringar. Kanske har vi inte att göra med tidig sjukdom. Och progressionen som vi följer i de tidiga stadierna kanske inte beror på pågående extracellulär synuklein-dysfunktion.

Det är också möjligt att det är intracellulära förändringar, men kanske inte de förändringar som vi kommer att rikta in oss på med de monoklonala antikropparna. Så för att bara avsluta, ja, jag tror att det förmodligen kommer att finnas ett behov av att gå över till andra anti-synukleinbehandlingar. Du nämnde minskningen av synukleinformaterad transkription av synuklein med olika tekniker.

Och jag tror att det finns [00:17:00] antiaggregatterapier som studeras, en mängd andra tekniker som jag tror att vi potentiellt kommer att se. Möjligen också utöver, i kombination med monoklonala antikroppar. Så det är därför jag hoppas att de företag som har utvecklat en monoklonal antikropp som misslyckas, inte slänger den.

Kanske kommer det att användas i kombination med en annan anti-synukleinbehandling. 

[00:17:22] Dr. Michele Matarazzo: Jag tror att de två viktigaste punkterna du tog upp, och jag tycker att de är två mycket viktiga budskap. Den ena är att de drivande orsakerna till neuropatologi möjligen inte är kompensationsmekanismerna. Och dessa två saker tillsammans är det som framkallar symtomen vid Parkinsons sjukdom, och de kan faktiskt ha olika tidslinjer i hjärnan.

Så det är omöjligt att säga om vi stoppar cell-till-cell-överföringen, vilket kanske är den mekanism som driver neuropatologin, kommer att få effekt så tidigt. Och sedan är det en annan sak att vi eventuellt behöver mycket längre kliniska prövningar.

Jag tror att det var en av de viktiga punkterna. Och faktiskt [00:18:00] vet jag att du har skrivit en synpunkt på detta och det var några av de punkter du påpekade. Och Gennaro, ville du säga något om detta? 

[00:18:07] Dr. Gennaro Pagano: Om jag kan få förklara vad Tony just diskuterade, så tror jag att det finns två huvudprocesser som vi kan rikta in oss på med alfa-synuclein.

Den ena riktar sig mot de patogena formerna. Om vi ​​hittar vilken. Men aggregerad är den nuvarande som vi tror, ​​kanske en annan, som posttranslationell modifiering. Och den andra går ut på att minska vildtypsproduktionen av synuklein. Och det finns mycket bra strategier där ute. Och kombinationen av synukleinaggregat, eller hur?

Och modifieringen är inte en enskild process, som Tony påpekade. Jag håller helt med om att detta är dynamiskt, det är väldigt dynamiskt. Det är inte bara intracellulärt, det går extracellulärt, det går till andra neuroner, men det är inte bara neuronerna, det är också mikroglia, astroglia, inflammationen, vad vi kallar det, eller hur? Det kan spela kanske i det stadiet av sjukdomen, på motorisk progression, en mycket större roll medan man under [00:19:00] sjukdomsdebut behöver en mutation eller en benägenhet att aggregera, eller hur?

Och senare behöver man något annat. Så målen vi behöver sträva efter är kanske många och olika i olika skeden av sjukdomen. 

[00:19:12] Dr. Michele Matarazzo: Toppen. Ni båda argumenterade väl för komplexiteten i allt detta. Och vi bör inte bara dra säkra slutsatser med hjälp av en studie eller bara en klinisk prövning.

Och när vi närmar oss slutet av den här intervjun vill jag ge lyssnarna en uppfattning om vad som kommer att hända i framtiden. I dagens värld av radikaliserade åsikter, och det är väldigt lätt att hitta extremister på sociala medier med pro-synuclein och anti-synuclein-teorier, är det ibland faktiskt svårt att hitta balansen.

Var står du i den här kontroversen, Tony? Hur navigerar vi i detta hav av kontroversiell information? Det är komplicerat ibland, eller hur? 

[00:19:48] Dr. Anthony Lang: Väldigt komplicerat. Och som du har påpekat finns det högljudda förespråkare för alla sidor. Vi har inte gått in på en särskilt lång diskussion om den peniska [00:20:00]-hypotesen som vi kanske inte borde gå in på.

Jag tror att de flesta känner att man inte vill sänka nivåerna till den grad att synapsen inte kan fungera, men bevisen för en proteopen komponent är ganska små. Medan bevisen för att synuklein bidrar till sjukdomen är massiva och inte kan förnekas. Inte minst är närvaron av det patogena synukleinet i såddamplifieringsanalyser hos patienter i de allra tidigaste stadierna av sjukdomen. Till exempel när de enbart har rapid eye movement behavior disorder (RAD). 

Jag kan bara inte föreställa mig att man kan kombinera det med ett koncept att en minskning av proteinnivåerna faktiskt är orsaken till sjukdomen. Men jag tror att vi fortfarande måste undvika att sänka nivåerna till den grad att synapsen kan få svårt att fungera.

Men jag tror att god vetenskap segrar, öppen [00:21:00] diskussion segrar, förhoppningsvis hjälper öppen diskussion efter ett gott glas vin också lite. Så länge alla är villiga att lyssna och inte blockera åsikter, så tror jag att det är det viktigaste. 

[00:21:12] Dr. Michele Matarazzo: Toppen. Du berörde det här med proteinopati kontra proteinopeni, och som du sa, ja, förhoppningsvis kommer mer grundläggande vetenskap också att hjälpa oss att förstå hur mycket var och en av dessa saker kan bidra till vad som händer. Och Gennaro, vill du tillägga något? 

[00:21:28] Dr. Gennaro Pagano: Jag ser inte de två nivåerna på något sätt, i fullständig kontrast. Låt mig förtydliga min poäng. Du har synuklein, eller hur, i hjärnan som gör något. Vi vet inte exakt vad som är kopplat till synaptisk transmission. Så om du inte har synuklein, vildtyp, normalt synuklein, kanske det är ett problem, eller hur?

Så du kommer inte att minska det. Men om du har synuklein som aggregerats till patogen form och sådden tar bort det normala synukleinet. Det inducerar i princip en proteopeni i de neuroner som behöver synuklein för sitt arbete. Så på sätt och vis [00:22:00] genom att rikta in sig på aggregat kan du så småningom återställa det normala, så det ökar det normala, och du kan mäta det i cerebrospinalvätskan, eller hur?

Tyvärr har vi ännu ingen stark biomarkör som kan ge oss en korrekt beskrivning eftersom antikroppar kan störa själva analysen. Men vid Parkinsons sjukdom ser man en minskning av totalt synuklein i cerebrospinalvätskan snarare än en ökning, eller hur? Om man tittar på genetiska bärare av Parkinsons mutationer, duplicering och trippelering, om man tittar på totalt synuklein i cerebrospinalvätskan, så är det faktiskt en ökning, eller hur?

Så det finns vissa mänskliga bevis som tyder på att man skulle kunna ha en minskning av vildtypsfunktionen i synuklein. Hypotesen bakom att utveckla den monoklonala antikroppen som riktar sig mot aggregerad form är att när man riktar sig mot aggregat, tar man bort alla positiva monomerer som synkroniserar och har en bra effekt. Återigen, detta är en teori.

Kanske fungerar det inte så här. Men på sätt och vis motsäger inte de två teorierna varandra för mig. 

[00:22:58] Dr. Michele Matarazzo: Och jag tycker att det är bra, precis som ni [00:23:00] båda nämnde, att lämna diskussionen öppen och vetenskapen öppen så att vi kan gå vidare med data och göra bättre framsteg, såklart.

Och som du nämnde tidigare, Tony, med ett glas vin kan det bli ännu bättre. Men vi kan definitivt gå vidare mot något som kommer att förändra livskvaliteten och livet för människor som lider av Parkinsons sjukdom. Nu har vi berört de flesta av de punkter jag ville diskutera med dig.

Vad tror du är framtiden för kliniska prövningar inom Parkinsons sjukdom? Vad bör vi se fram emot under de närmaste åren? Tony, kanske om du vill börja. 

[00:23:31] Dr. Anthony Lang: Jag tror att vi verkligen behöver biomarkörer för sjukdomstillstånd, för så länge vi har studier som är djupt hämmade av införandet av symtomatisk behandling med Levodopa, kommer vi aldrig att kunna genomföra studierna under den tidsperiod som verkligen ger oss en förståelse för vad som händer i sjukdomen.

[00:24:00] Därför tror jag att vi verkligen behöver ett sätt att övervaka sjukdomens underliggande svårighetsgrad på ett tillförlitligt sätt. Och inte bara i dopaminerga neuroner, utan i patologi långt bortom dopaminsystemet. Jag tror att vi också måste inse sjukdomens enorma heterogenitet.

Och ett av problemen som många av oss har diskuterat länge är att när vi tar en tidigt obehandlad grupp med Parkinsons sjukdom och placerar dem i en klinisk prövning, antar vi i princip att de har samma sjukdom och att de är en homogen grupp människor som kommer att reagera på ett identiskt sätt.

Och vi vet att så inte är fallet. Så vad vi behöver göra är att separera ut undergrupper av patienter och kanske lyfta fram de patienter som är mer benägna att svara på en behandling som har en mycket specifik verkningsmekanism. Några av oss arbetar också mycket [00:25:00] hårt med att omdefiniera Parkinsons sjukdom i biologisk mening.

Och en grupp av oss har precis föreslagit eller håller på att sammanställa en ny biologisk definition av Parkinsons sjukdom. Och jag tror att tiden har kommit för oss att göra det. Så jag tror att det kommer att förändra framtida forskning också avsevärt. 

[00:25:20] Dr. Michele Matarazzo: Det låter oerhört intressant. Nu vill jag lära mig mer om det här.

Nåväl, låt oss prata om det här senare, kanske utanför mikrofonen. Gennaro, du vill lägga till något annat till framtiden för kliniska prövningar inom Parkinsons sjukdom, och specifikt de som riktar sig mot alfa-synuclein. 

[00:25:35] Dr. Gennaro Pagano: Jag håller helt med Tony. Rätt patienter, rätt mål, rätt läkemedel och rätt effektmått. Rätt patient innebär att gå bort från klinisk till biologisk definition av sjukdom.

Snarare än att gå in på Parkinson, borde du gå in på Parkinson med synuclein, med inflammation, med vad som än är ditt mål för läkemedlen eftersom läkemedlen inte fungerar på sjukdomen. De verkar biologiskt. [00:26:00] Så du identifierar rätt patient med hjälp av kanske diagnostik och vanligtvis också urvalet av rätt patient, eller hur?

Precisionsmedicin, vad vi kallar det. Rätt läkemedel som riktar sig mot det stadiet eftersom man i olika stadier av sjukdomen kan ha olika mål. Så man behöver olika läkemedel och potentiellt kombinationer eftersom ett läkemedel kan verka på en mekanism som inducerar en annan mekanism, en kompensationsmekanism som fortsätter att skada neuronerna och synopsis.

Och sedan allra viktigast, Michele, för att öka sannolikheten för framgång, borde vi kunna ändra hur vi bedömer progressionen bort från kliniken. Sporadiskt mått på progressionen med vågarna mot en ekologisk, kontinuerlig, kanske en hemmamätning, kanske digitalt, virtuellt med telefon, och den enhet som kan ge oss en objektiv mätning av vad som händer med detta läkemedel.

[00:26:55] Dr. Anthony Lang: Kan jag säga en sista sak, jag håller helt med Gennaro om vad han har sagt. Jag lägger alltid till [00:27:00] när jag föreläser om den här typen av saker, "rätt läkemedel", plural. Och jag tror att vi verkligen kommer att behöva kombinationsbehandlingar på det sätt som cancer har använts länge. 

[00:27:11] Dr. Michele Matarazzo: Ja, det är också en mycket bra poäng och mycket forskning just nu går i den riktningen, även om jag inte tror att vi har några kliniska prövningar som har försökt att göra en sjukdomsmodifierande behandling eller att studera cinpanemabbehandling vid Parkinsons sjukdom med kombinationen av läkemedel. 

[00:27:25] Dr. Anthony Lang: Anmärkningsvärt nog gjorde den första sjukdomsmodifierande studien just detta. Data top var en två gånger två faktoriell design av ett monoaminoxidas, B-hämmare och vitamin E.

Och det är den enda studien såvitt jag vet som har gjort det. Vi måste gå tillbaka till det. Men det finns många utmaningar. I studiedesign, att kombinera behandlingar som inte är godkända, och så vidare. Men vårt område måste börja hantera det och komma fram till hur vi ska gå vidare. 

[00:27:51] Dr. Michele Matarazzo: Tack så mycket. Tack så mycket för er tid. Det har varit ett nöje att dela några stunder och tankar med er på MDS-podden [00:28:00] och om detta mycket relevanta ämne. Vi har Anthony Lang och Gennaro Pagano framför oss, och vi har diskuterat de kliniska prövningarna med cinpanemab och prasinezumab vid tidig Parkinsons sjukdom, båda publicerade i New England Journal of Medicine.

Se till att ladda ner och läsa artiklarna och tack alla för att ni lyssnat.