Juniorpristagare: Mitokondriella och oligodendrocytiska processer i MSA | Kongressen 2025

Hon heter Lydia Chougar och är för närvarande baserad på Montreals neurologiska institut vid McMill-universitetet i Montreal, Kanada. Men arbetet som hon presenterar på kongressen är ett samarbete mellan den institutionen och Institut du Cerveau-universitetet i Paris, Frankrike.

Lydia, tack så mycket för att du [00:01:00] är med oss ​​och grattis till din utmärkelse. Innan vi pratar lite om ditt projekt skulle jag vilja att du kort presenterar dig själv. Vad är din bakgrund och vad är ditt forskningsintresse?

Dr. Lydia Chougar: God morgon, Eduardo. Tack så mycket för inbjudan. Jag är alltså neuroradiolog och utbildad vid Pitié-Salpêtrière-sjukhuset i Paris. Efter mina läkarstudier tog jag en masterexamen i biomedicinsk avbildning. Därefter bestämde jag mig för att doktorera i neurovetenskap med fokus på neuroavbildning vid atypiska Parkinsons syndrom.

Så det övergripande målet med min forskning är att förbättra den tidiga differentialdiagnosen av Parkinsons syndrom med hjälp av neuroavbildning och även neuroavbildning för att bättre förstå sjukdomarnas patofysiologi. Så jag använder ett komplett utbud av multimodala MR-verktyg i kombination med maskininlärningsalgoritmer [00:02:00] för att förbättra diagnosen och förstå patofysiologin.

Så detta är ramen för min forskning.

Dr. Eduardo De Pablo Fernandez: Det är väldigt intressant. Och ett bra exempel på din forskning är det arbete du presenterar på kongressen. Det heter alltså "Atrofi vid multipel systematrofi relaterar till mitokondriella och oligodendrocytiska processer". I den här studien använder du mer rutinmässiga MR-sekvenser för att kombinera det med andra tekniker som kan ge dig en viss förståelse för de underliggande patogena processerna som relaterar till de strukturella avvikelser som vi kan upptäcka på MR. Och du har studerat totalt 65 patienter med MSA och 181 friska kontrollpersoner. Kan du berätta lite om studiens syfte och studiens population?

Dr. Lydia Chougar: Ja, som vi alla vet är multipel systematrofi en neurodegenerativ sjukdom och alfa-synukleinopati som främst drabbar oligodendrocyter. [00:03:00] Sjukdomens patofysiologi är dock fortfarande dåligt förstådd. Och vi kan använda neuroavbildning för att bättre förstå dessa underliggande patologiska mekanismer.

Ett sätt att uppnå det är att använda tekniker där vi kombinerar neuroavbildande biomarkörer med data som kan vara transkriptomiska, PET-härledda data, data som härrör från datamängder av friska kontroller. Genom att kombinera dessa två uppsättningar av data från patientpopulationen och dessa transkriptomiska och PET-härledda data från friska kontroller kan vi bättre förstå vilka de underliggande biologiska mekanismerna är.

Så dessa två tekniker. Å ena sidan finns det avbildningstranskriptomik som använder dessa normativa transkriptomiska data, särskilt från Allen Human Brain Atlas, och jag kan senare förklara vad denna atlas är. Å andra sidan dessa PET-härledda kartor. Genom att [00:04:00] använda dessa två tekniker kan vi dyka in i patofysiologin.

Dr. Eduardo De Pablo Fernandez: Ja, det är väldigt intressant. Och det är uppenbarligen väldigt användbart med tanke på att dessa stora datamängder är offentligt tillgängliga. I den första delen av din studie använde du dina MR-data för att se sambandet med transkriptomik, det vill säga det som kallas avbildningstranskriptomik. Kan du berätta lite mer om hur du kombinerar dessa två tekniker och vad de säger oss om studiepopulationen? 

Dr. Lydia Chougar: Ja. Det första steget i den här analysen är att härleda mått på atrofi. Det kan vara som vilken MR-undersökning som helst som ger en uppfattning om mönstret av avvikelser, av förändringar i hjärnan hos dessa patienter. Så först härleder jag dessa mått på atrofi med hjälp av specifika bildprogram som segmenterar hjärnbilderna.

Och volymen från dessa bilder, från det härleder jag ett specifikt mönster av hjärnatrofi. Så i MSA visade jag, och det är välkänt, att det finns en atrofi som riktar sig mot hjärnregionerna. [00:05:00] Så, särskilt pons och lillhjärnan.

Och å andra sidan, basala ganglier, särskilt putamen. Så dessa är kärnregionerna som är förändrade i MSA. Och i det andra steget av denna analys använde jag transkriptomiska data härledda från Allen Human Brain Atlas. Så Allen Human Brain Atlas är en transkriptomisk atlas som byggdes på transkriptomiska data. Så genuttrycksdata över hela hjärnan, härledda från sex obduerade hjärnor från friska kontroller, sex friska kontroller. Och med hjälp av dessa typer av datamängder, å andra sidan atrofimätningarna från min MSA-population, å andra sidan transkriptomiska data från denna Allen Human Brain Atlas.

Så jag hade dessa två matriser, och vad jag gjorde var att jag kombinerade, relaterade dessa två matriser av MRI-data, transkriptomiska data med hjälp av en statistisk metod som vi kallade partiell listkvadratregressionsanalys. Så med hjälp av denna partiella listkvadratanalys på dessa två matriser visar jag faktiskt hur [00:06:00] generna i denna Allen Human Brain Atlas, hur dessa gener relaterar till atrofimönstret som ses hos mina patienter. Så jag härledde genuttryckskomponenter som är associerade med mitt specifika atrofimönster vid MSA.

Dr. Eduardo De Pablo Fernandez: Det är nog betryggande att resultaten du fick på magnetkameraundersökningen i din studie överensstämmer med vad vi vet i litteraturen och i stort sett matchar vad vi hittar inom patologin. Och när du korrelerade det med transkriptomiska data, vad visade dina resultat?

Dr. Lydia Chougar: Ja, med hjälp av den här typen av korrelation mellan dessa två datamängder härledde jag genuttrycksdata som visar vilka uppsättningar gener som är relaterade till min atrofi. Och när jag väl identifierat dessa genuttryckskomponenter kunde jag göra det vi kallar en genuppsättningsanrikningsanalys.

Denna genuppsättningsanrikningsanalys är faktiskt en metod som visar att biologiska funktioner är relaterade till grupper av gener. Så du kan [00:07:00] få tillgång till denna information med hjälp av onlineplattformar. Plattformen jag använder heter WebGestalt, men det finns andra plattformar som kan använda, så detta är, ja, i samband med genuppsättningsanrikningsanalys.

Så hur kan man dra slutsatser om vilka biologiska mekanismer som är relaterade till uppsättningar av gener? Med hjälp av den här metoden kunde jag se atrofiska regioner i MSA. Det finns faktiskt ett annat uttryck av gener som är relaterade till mitokondriefunktionen och å andra sidan oligodendritiska processer.

Så detta är viktiga resultat från min studie, över uttryck av gener relaterade till mitokondrier och oligodendrocyter i den atrofisk regionen.

Dr. Eduardo De Pablo Fernandez: Det är väldigt intressant och vi kommer att diskutera lite hur man ska tolka dessa resultat lite senare. Låt oss prata om den andra delen av studien där man försöker koppla ihop den atrofi som finns på MR-bilder, PET-receptordensitetskartor som återigen är offentligt [00:08:00] tillgängliga och kan användas fritt.

Kan du berätta lite om hur du använder dessa två datamängder och vilka resultat dina studier visar? 

Dr. Lydia Chougar: Ja, så idén är densamma för framväxande transkriptomik. Helst skulle vi vilja ha transkriptomiska PET-data från vår population av MSA, men detta är mycket svårt att uppnå, generellt eftersom dessa patienter är mycket sällsynta. Det är mycket svårt att samla in data.

Vi behöver mycket data. Så för att övervinna dessa begränsningar, denna brist på data som ni kan utvinna från er patientpopulation, kommer ni istället att använda data från friska kontroller. Det här är samma idé för transkriptomisk avbildning och denna PET-annoteringsmetod. Så i denna PET-annoteringsmetod försökte jag återigen hitta sambandet mellan mönstret av atrofi och MSA-patienter och dessa receptordensitetskartor härledda från PET-data från friska kontroller.

Så dessa [00:09:00] receptorkartor är faktiskt offentligt tillgängliga. Det är faktiskt ett enormt arbete som har utförts av ett team baserat på Montreals neurologiska institut. De samlade in PET-data från många olika centra över hela världen. De samlade in tusen datakartor från olika friska kontroller.

Och så, ja, tillbaka till min studie, idén är att undersöka korrelationerna mellan atrofimönstret i mina patienters receptordensitetskartor. Och så att se vilka receptorer i mina atrofiska regioner som är associerade. Så det kan vara positiv eller negativ korrelation.

Så det informerar om det finns en brist på eller ett annat uttryck av vissa specifika receptorer i den atrofiska regionen.

Dr. Eduardo De Pablo Fernandez: Utmärkt. Låt oss gå lite djupare in på resultaten och dra några slutsatser om detta. Den första punkten du tog upp tidigare är att gener associerade med mitokondriefunktion visade ett visst samband med dina atrofiska områden på MR. [00:10:00] 

Så mitokondriefunktionen är en av de signalvägar som är nedsatt vid neurogenerativa sjukdomar. Så, tror du att detta är en vanlig signalväg i många av dem, eller tror du att dina resultat är specifika för MSA?

Dr. Lydia Chougar: Ja. Så det är sant att mitokondriell dysfunktion är, det är en vanlig signalväg som ses vid många neurodegenerativa sjukdomar. Detta har visats vid Alzheimers sjukdom, Parkinsons sjukdom. Förmodligen även andra sjukdomar. Det som är specifikt för min studie är att atrofimönstret är annorlunda.

Så jag fann faktiskt detta överuttryck av gener relaterade till mitokondriella funktioner i förhållande till detta atrofimönster. För att testa specificiteten hos dessa fynd upprepade jag analysen i ett urval av PD-patienter. Och vad jag visade är att när jag använder samma hjärnregioner, så när jag fokuserar på de djupa hjärnregionerna, lillhjärnan, hjärnstammen, basala ganglierna, finner jag detta [00:11:00] överuttryck av mitokondriella gener vid MSA, men inte vid PD.

Så vad det visar är att det finns denna överuttryckning som är specifikt kopplad till detta mönster av atrofi vid MSA.

Dr. Eduardo De Pablo Fernandez: Det är väldigt, väldigt intressant. Den andra punkten du diskuterade kortfattat tidigare är oligodendrocyternas roll i multipel systematrofi. Så vi vet från patologistudier att de huvudsakliga, eller kännetecknande inneslutningarna, påverkade cytoplasman hos dessa celler. Och det finns uppenbarligen växande bevis som tyder på att de har en nyckelroll i patogenesen av multipel systematrofi.

Hur tolkar du dina studier i detta sammanhang? Och jag antar att när man använder data från friska kontrollpersoner kan man undra om dessa avvikelser som du ser är en del av den patogena processen eller ett skyddande svar från dessa celler på sjukdomens progression.

Hur tolkar du dessa resultat i litteraturkontexten?

Dr. Lydia Chougar: Ja, så tillbaka till den första frågan, [00:12:00] oligodendrocyterna, så jag tycker det är väldigt intressant att bara förlita sig på ett enkelt mått på hjärnatrofi, vilket är väldigt lätt att härleda från hjärnbilder. Så bara förlita sig på det. I kombination med dessa normativa transkriptomiska data kunde vi faktiskt visa att detta atrofimönster som vi såg i MR återspeglar den verkliga underliggande biologiska mekanismen.

Och det visar att målet är oligodendrocyter. Så det visar faktiskt att MR-bilder är biologiskt meningsfulla. Det ger dessa markörer ett värde, så jag håller med om att det är kunskap vi redan har. Vi vet att det finns en mitokondriell dysfunktion vid neurodegenerativa sjukdomar.

Detta är fallet även vid MSA. Vi vet att detta riktar sig mot oligodendrocyter, men det nya i studien är att vi visar att dessa markörer har en biologisk betydelse. Och detta är mycket intressant i detta sammanhang av att utveckla biomarkörer för att övervaka [00:13:00] sjukdomsprogressionen, för att övervaka effekterna av behandlingar.

Jag tycker det är väldigt viktigt. Det ger en biologisk bekräftelse på dessa markörer. 

Dr. Eduardo De Pablo Fernandez: Jag tycker det är väldigt intressant att se sambandet mellan de strukturella avvikelserna och de underliggande biologiska processerna. Tack så mycket för denna diskussion och jag uppmuntrar alla lyssnare att delta i din presentation på kongressen. Jag vet inte om du vill tillägga något, eller vad är dina planer för framtiden?

Vad handlar din framtida forskning om?

Dr. Lydia Chougar: Ja, så framtiden för min forskning, så jag skulle vilja fortsätta i den här riktningen. Så, fortsätta utöka min forskning om Parkinsons sjukdomar. Så för närvarande fokuserar jag på ultrahög fältstyrka MRI. Så dessa MRI-maskiner använder ett mycket högt magnetfält, sju Tesla.

Så jag tror att vi verkligen kan dra nytta av den här tekniken. Den ger en mycket bättre bildkvalitet, högre spatial upplösning och högre signal-brusförhållande. [00:14:00] Så jag tror att vi verkligen kan förbättra nivån på vår forskning med hjälp av den här tekniken. Så det här är mitt nuvarande fokus. Ett annat område som jag är intresserad av, och som jag skulle vilja utveckla i framtiden, är ryggmärgsavbildning av Parkinsons sjukdomar.

Jag tror att det är ett understuderat område, men det är väldigt viktigt, särskilt i samband med Parkinsons sjukdom. Fokus har lagts på hjärnan, men det händer mycket på ryggmärgsnivå. Så ja, jag tror att det är något att utveckla.

Dr. Eduardo De Pablo Fernandez: Det är väldigt intressant och något att se fram emot. Jag var med i podcasten om Dr. Lydia Chougar, och vi diskuterade hennes arbete kring multipel systematrofi relaterat till mitokondriella och oligodendrocytiska processer. Tack igen, och grattis till din utmärkelse. Och tack alla för att ni lyssnade. Hej då för nu. [00:15:00]