Juniorpristagare - SAA-utveckling för differentiering av progressiv supranukleär pares och Parkinsons sjukdom | Kongressen 2024

Hej Edwin. Tack så mycket för att du är med oss ​​i MDS-podden, och grattis till utmärkelsen du får.

[00:00:59] Dr. Edwin Jabbari: Tack [00:01:00] så mycket. Och tack för inbjudan. Det är ett sant nöje att få delta i detta.

[00:01:04] Professor Tiago Outeiro: Det är trevligt att prata med dig. Innan vi går in på ämnet för din forskning, som jag verkligen vill höra mer om, skulle jag vilja prata lite om din bakgrund. Så, du har en doktorsexamen och du avslutar din neurologi-residens. Så, hur är det att kombinera dina kliniska aktiviteter med dina forskningsintressen?

[00:01:22] Dr. Edwin Jabbari: Ja. Så, och detta är en väl upptrampad väg för många kliniska akademiker när det gäller att kombinera kliniskt och akademiskt arbete. Jag personligen doktorerade halvvägs genom min medicinska utbildning. Så innan jag började min specialistutbildning i neurologi, vilket innebar att jag fick lägga ner en hel del tid på det.

Så fyra år med min doktorsexamen vid UCL under handledning av professor Hugh Morris där vi arbetade med PSP, främst med genetiken bakom det tillståndet. Men egentligen kommer utmaningen efteråt som postdoktor, [00:02:00] att kombinera det med praktik, hur man förblir relevant inom sitt område och hanterar sin tid är en utmaning.

Men jag antar att om det är något du brinner väldigt mycket för, så är det något som du så småningom hittar sätt att övervinna de där knepiga hindren med.

[00:02:13] Professor Tiago Outeiro: Och under din doktorandtid, så det är bra att du kunde fokusera på det, men tyvärr är det inte så i många andra länder. Man måste kombinera dessa två aktiviteter, så det här är väldigt utmanande, eller hur?

[00:02:25] Dr. Edwin Jabbari: Ja. Ja. Absolut. Folk har en mängd olika erfarenheter av detta när jag pratar med andra. Och ja, det är aldrig lätt, det är säkert.

[00:02:33] Professor Tiago Outeiro: Ja. Nå, och nu angående din forskning, så ämnet för ditt sammandrag, och vi ska gå in på det, men det fokuserar på användningen av fröamplifieringsanalyser för att underlätta diagnostisering av dessa neurodegenerativa sjukdomar. Så generellt sett, tror du att dessa analyser nu är tillräckligt robusta för att verkligen göra det de ska göra, vilket är att hjälpa oss att diagnostisera dessa sjukdomar?

[00:02:56] Dr. Edwin Jabbari: Så jag antar att det finns några lager för att [00:03:00] besvara den frågan. Så först och främst, tror jag att analyserna är robusta för att upptäcka Lewykroppspatologi? Ja, det tror jag. Och jag tror att det har visats i många olika alfa-synukleinanalyser, både kommersiella och forskningsbaserade, och generellt sett är överensstämmelsen i resultaten när man tittar på olika alfa-synukleinanalyser ganska hög.

Så ja, jag tror att analyserna är robusta för att upptäcka Lewykroppspatologi. När det gäller huruvida jag tror att dessa analyser är redo att tillämpas i klinisk praxis för att korrekt diagnostisera Parkinsons sjukdom, tror jag att det finns vissa begränsningar, precis som med alla tester, som vi måste beakta.

Effekten av kopatologier, effekten av tillfällig Lewykroppspatologi, är båda mycket viktiga faktorer som kommer att påverka vår tolkning av resultaten. Och jag tror att det finns ett par potentiella lösningar [00:04:00] på dessa problem som delvis har uppstått ur den forskning jag har gjort. Där vi skulle kunna övervinna dessa potentiella problem. 

Så sammanfattningsvis tycker jag att dessa analyser är fantastiska. Jag tror att de kommer att bli ett mycket kraftfullt verktyg. Jag tror inte att vi är riktigt där än när det gäller att tillämpa det i klinisk praxis. Men jag förutser definitivt att det kommer att användas inom en snar framtid.

[00:04:21] Professor Tiago Outeiro: Ja, du nämnde några av begränsningarna och det finns ju såklart några. Ett argument jag har hört är att "åh, dessa analyser är inte bra eftersom de rapporterar om aggregering och vi vet inte ens om aggregering är relevant för sjukdomsförloppet." Så vad tycker du om detta och hur kan vi titta på detta och fortfarande anse att de kan vara värdefulla verktyg.

[00:04:45] Dr. Edwin Jabbari: Du ställer en väldigt viktig fråga. Vilken är relevansen av denna aggregering? Och påverkar den en patients kliniska profil, påverkar den sjukdomsprogressionshastigheten, vilket [00:05:00] väcker ytterligare en fråga om huruvida dessa analyser kan ha prognostiska fördelar såväl som diagnostiska. Genom vårt eget arbete har vi faktiskt börjat titta på detta, och andra grupper har också rapporterat att vissa av de kinetiska måtten är värdefulla för att antingen förutsäga eller spåra klinisk sjukdomsprogression, vilket jag antar lägger till ett lager av bevis för att aggregering faktiskt är viktigt. Det är relevant för progressionen av dessa tillstånd. Så ja, jag tycker att det är väldigt viktigt.

[00:05:29] Professor Tiago Outeiro: Ja. Och sättet jag ser på det här är också att även om vi inte kan säga säkert om aggregering är relevant eller inte, så ligger det också utanför analysens poäng, eftersom analysen försöker mäta något som vi kan associera med sjukdom. Så länge det är fallet, så tycker jag att det är okej eftersom vi inte letar efter en mekanism.

Vi letar efter en sammanfattning. Så i den meningen tycker jag att det här ser ut som ett lovande verktyg, som du sa, jag menar, det finns begränsningar. Så låt oss nu prata om ditt sammandrag. Vad var anledningen till ditt pris? Så [00:06:00] kan du kortfattat beskriva vilket arbete du kommer att presentera på kongressen?

[00:06:04] Dr. Edwin Jabbari: Ja, visst. Så jag antar att ett bra ställe att börja är bakgrunden till arbetet och vad projektets syfte var. Så som vi alla vet är en av de viktigaste differentialdiagnoserna för patienter med misstänkt Parkinsons sjukdom de atypiska Parkinsons syndromen, och ett av de vanligaste atypiska Parkinsons syndromen är PSP, progressiv supranukleär pares, och patologiskt sett är PSP och Parkinsons sjukdom två mycket distinkta tillstånd, där Parkinsons sjukdom kännetecknas av neuronal Lewybody-sjukdom och PSP är en fyra-repetitions tauopati, men vi vet från klinisk praxis att det faktiskt kliniskt är en helt annan historia.

Det finns en stor klinisk överlappning mellan de två tillstånden, särskilt i de tidiga stadierna av symtomatisk sjukdom. Så det finns ett [00:07:00] ouppfyllt behov av en objektiv diagnostisk biomarkör som kan skilja dessa två tillstånd åt. Och det är något som saknas, och konsekvensen av att det saknas är att det finns en frekvens av feldiagnoser och även förseningar i diagnosen.

Så vi vet från olika kohortstudier av patienter med kliniskt diagnostiserad Parkinsons sjukdom att om man följer upp dessa patienter uppfyller de kliniska diagnostiska kriterierna för Parkinsons sjukdom, men om man följer upp dem över tid kommer cirka 10 % av dem att få en revidering av sin diagnos. Och det leder i sin tur till förseningar i diagnosen, vilket är ett stort problem för det atypiska Parkinsons syndromet.

Så återigen, genom vårt eget arbete, har vi funnit att diagnostisk latens vid PSP kan vara upp till tre och ett halvt, fyra år, vilket vi i en snabbt progressiv sjukdom som PSP kan och borde göra bättre än så här. Så jag antar att syftet med projektet egentligen var tvåfaldigt. För det första, på grund av det, [00:08:00] stora intresset för alfa-synuklein-fröamplifieringsanalysen.

Vi ville se hur den här analysen presterade i våra egna CSF-prover från UCL. Så både kliniskt diagnostiserade Parkinsons sjukdomsprover och även kliniskt diagnostiserade PSP-prover för att se hur positivitetsgraden var i dessa prover. Och det andra målet var utveckling och tillämpning av en fyra-upprepnings tau-fröamplifieringsanalys för att se om den kombinerade tillämpningen av både synuclein och en tau-analys kan förbättra diagnostisk noggrannhet för patienter som uppvisar Parkinsons syndrom.

Så det är bakgrunden. När det gäller de prover vi fick genom samarbete med professor Tom Fulton från UCL, hade vi tillgång till CSF-prover från patienter med Parkinsons sjukdom. Dessa var patienter som är inskrivna i den pågående exenatid PD tre-studien. Så detta är en studie av en GLP-agonist [00:09:00] exenatid som en central sjukdomsmodifierande terapi.

Och genom samarbete med professor Hugh Morris fick vi tillgång till CSF-prover från kliniskt diagnostiserade PSP-patienter och friska kontroller, åldersmatchade friska kontroller. Genom Prospect UK-studien. Detta är en longitudinell studie om atypiska Parkinsons syndrom i Storbritannien. Och själva projektet finansierades av den brittiska PSP-föreningen, vilket gjorde det möjligt för mig att resa till NIH Rocky Mountain-laboratorierna. 

Så detta är ett team lett av Dr. Byron Caughey och kollegor i synnerhet Dr. Christina Orru` och Dr. Efrosini Artikis, som jag arbetade med i det här projektet. Och det första steget var att tillämpa alfa-synuklein-analysen på våra CSF-prover från dessa tre olika grupper. Och vad vi fann var att genom tillämpningen av den analysen, i PSP-prover, fann vi att åtta av 52, så cirka 15 % [00:10:00] av PSP-proverna var alfa-synukleinpositiva.

Och sedan, föga förvånande, i Parkinsons-kohorterna fann vi att 63 av 66 PD-prover var alfa-synuklein-positiva. Så runt 95 % av dem, vilket är i linje med andra studier som har tittat på positivitetsgraden i PD-kohorter. Och bara för att komplettera bilden var de nio friska kontrollpersoner som vi testade alla alfa-synuklein-negativa.

Så gick vi ett steg längre, och i motsats till tidigare studier som har tittat på detta och använt en binär klassificeringsmetod genom att ange om ett prov är positivt eller negativt, ville vi undersöka kinetiken för att se om det fanns tydliga mönster som skulle framträda ur detta.

Och vi fann att i stort sett de flesta positiva PSP-proverna för alfa-synuclein hade mycket låg och långsam kinetik. Så vad jag menar med låg och långsam kinetik är att den låga delen är att den [00:11:00] maximala tioflavin T-fluorescenssignalen var mycket lägre jämfört med otvetydigt positiva prover. Och den långsamma aspekten är att fördröjningstiden, tiden till tröskelvärdet, var mycket längre.

Och om man tog ett diagram över den nedre kvartilen av alla positiva prover för maximal THT och fördröjningstiden, fann man att det fanns en undergrupp av prover som hamnade i den låga och långsamma kategorin. Och dessa var de flesta PSP-proverna, men intressant nog hamnade även en delmängd av Parkinsons-proverna i den låga och långsamma kategorin.

Tolkningen av detta är ganska omfattande. Så i PSP-proverna, vad innebär det att vara alfa-synucleinpositiv med denna låga och långsamma kinetik? Vi misstänker att detta faktiskt relaterar till Lewykropps-kopatologi, och vår positivitetsgrad på 15 procent speglar i stort sett vad man hittar vid post mortem i PSP.

Så vi vet att runt 10 till 20 procent av PSP-fall som kommer till obduktion har Lewykroppspatologi i lågt Braakstadium som är begränsad till hjärnstammen. Och faktum är att några av våra kliniskt diagnostiserade PSP-fall hade kommit till obduktion, vilket bekräftade att de definitivt hade PSP, men även de alfa-synukleinpositiva fallen hade Lewykroppskopatologi vid obduktion.

Så vi tycker att det är ett ganska robust fynd. I jämförelse med de kliniskt diagnostiserade fallen av Parkinsons sjukdom som antingen var alfa-synuklein-negativa eller alfa-synuklein-positiva, men med låg och långsam kinetik, vad betyder det? Jag tror att det finns en rad möjligheter här.

Så först och främst tror jag att risken för feldiagnos här är högre, och det är feldiagnos för antingen icke-neurodegenerativa orsaker till Parkinsonsymtom som essentiell tremor eller dystonisk tremor, men också möjligheten [00:13:00] för feldiagnos för ett av de atypiska Parkinsons syndromen, dvs. MSA eller PSP. Eller till och med, potentiellt en av de monogena formerna av Parkinsons sjukdom, särskilt LRRK2 PD där vi vet från PPMI-studien, den storskaliga PPMI-studien, att upp till en tredjedel av LRRK2 PD-patienter är alfa-synukleinpositiva. Så en rad möjligheter här. Och sättet att undersöka dessa olika hypoteser är egentligen longitudinell uppföljning av patienter fram till obduktion, tillämpning av genetik på genetiskt karakteriserade fall, och även att testa en 4-upprepning av Tau-analys tillsammans med alfa-synukleinanalysen. Så det ledde sedan till den sista delen av projektet, som var utvecklingen av denna 4-upprepning av Tau SAA.

Så vad vi gjorde här var att Dr. Caugheys laboratorium vid Rocky Mountain Laboratories har arbetat med detta i ett antal år. Och mitt [00:14:00] engagemang låg egentligen i att optimera analysen för att förbättra dess prestanda när den tillämpas på hjärnvävnad, men också för att få den att fungera när den tillämpas på anti-mortem CSF, vilket uppenbarligen är målet med spelet.

Det är vad vi vill uppnå här. Men utgångspunkten var hjärnvävnad. Så först och främst, eftersom PSP är en telepati med fyra upprepningar, ville vi se till att när vi tillämpade den här analysen på andra tauopatier, så skulle vi inte få signaler som vi inte vill se. Så vi tillämpade den på hjärnvävnad från Alzheimerspatienter, vilket var en blandad tre- och fyra upprepningar telepati, och även Picks sjukdom, vilket var en ren treupprepningstelepati.

Och i båda dessa experiment fann vi en helt platt kurva, ingen signal alls. Sedan tillämpade vi det på sex PSP-hjärnvävnadsprover från Queens Square Brain Bank. Och vi fann att i alla sex proverna hade vi mycket tydlig signal, tydligt positiva i alla fyra replikaten av dessa [00:15:00] experiment.

Och slutligen tillämpade vi det på sex friska kontrollpersoner, alltså neurologiskt normala, som har donerat sina hjärnor till Queen Square Brain Bank. Och i dessa fann vi att fem av proverna var helt negativa, raka linjer. Och i ett av proverna fann vi att den fyra upprepade tau-analysen faktiskt var positiv.

Och det här är oroande, vi undrade inledningsvis om det var ett problem med analysens prestanda. Men vi gick faktiskt tillbaka och bad vår neuropatolog att titta på hjärnan mer i detalj. Och se och häpna, vad hon fann var tillfällig fyra upprepade tau-patologi, vilket återigen väcker detta potentiella hinder som vi måste vara uppmärksamma på, av tillfällig patologi.

Men i alla avseenden verkar det som att denna fyra-upprepnings tau-fröamplifieringsanalys fungerar. Den upptäcker även låg nivå av tillfällig patologi och nästa steg är att optimera den för användning i anti-mortem CSF.

[00:15:57] Professor Tiago Outeiro: Det här låter väldigt, väldigt [00:16:00] intressant. Och att nu ha möjligheten att titta på dessa två typer av patologi. Att bidra till att förbättra diagnosen. Jag menar, det här är fantastiskt. Jag ser verkligen fram emot att se data och prata med er på kongressen. Så vilka är nästa steg i ert arbete?

Har du något planerat som du vill göra direkt för att följa upp detta?

[00:16:19] Dr. Edwin Jabbari: Ja, så det finns två delar av arbetet som pågår. Den första har jag redan beskrivit, nämligen att få analysen att fungera för anti-mortem CSF. Det kommer att vara ett mycket viktigt nästa steg. Så det arbetet pågår och vi hoppas kunna rapportera om våra data under de kommande veckorna och de kommande månaderna.

Det andra området där jag är mycket intresserad, och där det pågår arbete som jag är mycket intresserad av, som vi berörde tidigare, är huruvida dessa analyser också kan användas för prognostiska ändamål. Så en sak vi har tittat på i Parkinsons sjukdomsproverna är om de kinetiska baslinjemåtten, alltså den maximala THT-signalen, fördröjningstiden och AUC, om dessa mått [00:17:00] kan korrelera med den kliniska sjukdomens svårighetsgrad. Och vi har gjort detta genom att korrelera dessa mått med MDS UPDRS del 3-poäng och även MoCA-poängen som en markör för kognitiv svårighetsgrad. Och det vi faktiskt har funnit är att de kinetiska måtten korrelerar mycket väl med MoCA-poängen.

Och vad vi misstänker är att det representerar hur de kinetiska måtten återspeglar såddkapaciteten. Så ju högre dina kinetiska mått är, desto högre såddkapacitet, och därför desto mer sannolikt är det att du ser kortikal spridning av Lewykroppspatologi, vilket sedan leder till kognitiv försämring och lägre MoCA-poäng.

Så återigen, det pågående arbetet i detta avseende tittar på detta longitudinellt. Så, kan baslinjemåtten förutsäga en longitudinell nedgång i motoriska poäng och kognitiva poäng? Och det är något som vi, återigen, hoppas kunna rapportera under de kommande veckorna.

[00:17:54] Professor Tiago Outeiro: Det låter väldigt intressant. Så kanske jag nu, bara för att avsluta, vill be dig om [00:18:00] ett sista ord till andra juniora kollegor som försöker göra det du har gjort, att kombinera din kliniska praktik med forskning. Kan du ge dem ett uppmuntrande ord så att de inte ger upp och fortsätter dessa två viktiga aktiviteter tillsammans.

[00:18:17] Dr. Edwin Jabbari: Ja, absolut. Jag skulle gärna vilja det. Jag tror att jag verkligen älskar det jag gör. Och ja, det är definitivt svårt att kombinera kliniskt arbete och akademiskt arbete. Men mitt råd till mer juniora kollegor är att hålla fast vid det. Hitta något du verkligen brinner för. Och jag tycker att det andra är att ha en bra klinisk grund, vilket jag tycker är väldigt viktigt.

Så träffa massor av patienter, bekanta dig med den naturliga utvecklingen av de tillstånd du forskar om, för genom att göra det kommer forskningsfrågorna att uppstå helt naturligt genom att studera dessa patienter i detalj. Det är grunden för all forskning vi gör, att komma fram till frågor som vi i slutändan, genom att besvara dem, kan hjälpa patienter. [00:19:00] Så det skulle vara ett litet råd. Och sedan det sista rådet, antar jag, skulle vara att ha bra människor runt omkring sig. Så mentorer, kliniska mentorer, akademiska mentorer, både seniora och juniora. Jag tyckte att det var särskilt fördelaktigt för mig. Så, ja, jag tror att det är en riktigt viktig aspekt av att navigera utmaningarna i en klinisk akademisk karriär.

[00:19:19] Professor Tiago Outeiro: Underbart. Edwin, det var verkligen ett stort nöje att prata med dig och lära sig om ditt spännande arbete. Så tack så mycket för att du tog dig tid att prata med oss ​​för MDS-podden. 

[00:19:29] Dr. Edwin Jabbari: Tack för att jag fick komma. 

[00:19:30] Professor Tiago Outeiro: Vi har precis intervjuat Dr. Jabbari om hans juniorpris vid MDS-kongressen i Philadelphia. Tack alla för att ni lyssnat och häng med i våra kommande poddar. [00:20:00]