Lixisenatid vid Parkinsons sjukdom: Ett diabetesläkemedel för att bromsa sjukdomsprogressionen?

Hej Olivier, och tack för att du är med.

[00:00:32] Dr. Olivier Rascol: Hej allihopa.

[00:00:34] Dr. Michele Matarazzo: Först och främst, grattis till din studie. Detta är en dubbelblind, placebokontrollerad klinisk studie som drivs av flera franska centra för att bedöma om lixisenatid minskar progressionen hos patienter med tidig Parkinsons sjukdom under ett års uppföljning. Låt mig ställa en enkel fråga till att börja med.

Varför skulle vi använda lixisenatid, ett diabetesläkemedel, vid Parkinsons sjukdom?

[00:00:55] Dr. Olivier Rascol: Det är en bra fråga. Det finns faktiskt flera skäl bakom en sådan studie. Den första är att det utifrån epidemiologiska och farmakoepidemiologiska studier verkar finnas en ökad risk för Parkinsons sjukdom hos patienter med typ 00-diabetes, och det verkar även som att patienter som behandlas för diabetes mellitus med dessa läkemedel, som vi kallar GLP-01-agonister, lixisenatid tillhör denna familj.

De har en lägre risk för Parkinsons sjukdom än andra som får annan antidiabetisk medicin. Den andra anledningen är att det har gjorts studier i hjärnan hos patienter med Parkinsons sjukdom på nigra-nivå, vilket visar att det finns en försämrad insulinsignalering i detta område av hjärnan.

Och dessa receptorer finns i detta område. Till exempel utförde min medforskare Wassilios Meissner en sådan [00:02:00] studie där han jämförde hjärnan hos friska kontrollpersoner och patienter med Parkinsons sjukdom. Och han observerade liksom andra att den insulinresistenta vägen och signaleringen var försämrad hos patienten.

Och det tredje elementet är att det har funnits några djurmodeller som har visat att när gnagare behandlas med läkemedel från GLP1-agonistfamiljen har de mindre allvarlig stigmatiseringspatologi och beteendemotoriska symtom jämfört med de som har fått en vehikel.

Och våra kollegor från UCL i London publicerade också för några år sedan en mindre studie monocentrisk med ett annat av dessa läkemedel som kallas exenatid. Och de rapporterade också att det fanns en skillnad till förmån för exenatid hos patienter med Parkinsons sjukdom, vilket också [00:03:00] stöder konceptet att dessa läkemedel kan vara neurobeskyddande.

[00:03:05] Dr. Michele Matarazzo: Toppen. Och vad är den specifika skillnaden mellan detta läkemedel, lixisenatiden, och andra GLP1-receptoragonister som exenatid, till exempel.

[00:03:13] Dr. Olivier Rascol: Lixisenatid och exenatid är ganska gamla föreningar. Vi började planera studien för 10 år sedan. Däremellan har det funnits många andra föreningar i den här familjen, mycket framgångsrika för att behandla diabetes mellitus. Och det är faktiskt fortfarande okänt om de nyare, mer aktuella föreningarna också skulle kunna vara intressanta att utforska. En sak som ännu inte är särskilt väl utforskad, men som kan vara mycket viktig, är förmågan hos dessa läkemedel.

Att korsa den breda hjärnbarriären. Och målet finns naturligtvis i hjärnan och det ser ut som att exenatid eller lixisenatid, vilka är relativt små molekyler, penetrerar hjärnan. Det finns nyare [00:04:00] föreningar som har en högre molekylvikt eftersom de är intressanta för diabetes mellitus eftersom de gör det möjligt att injicera föreningen.

Bara en gång i veckan, till skillnad från en gång om dagen, du vet, läkemedlet är inte oralt aktivt och det har injicerats subkutant. Så dessa nyare molekyler, som är större, finns det en oro att de kanske inte tränger in i hjärnan. Så detta kommer att testas i framtiden.

[00:04:33] Dr. Michele Matarazzo: Nu tyckte jag att metodiken också var intressant. Kan du förklara för våra lyssnare vad huvudresultatet och de sekundära resultaten var och varför du valde dem?

[00:04:42] Dr. Olivier Rascol: Visst. Så vi bestämde oss för en enkel design, du vet, efter 30 års ansträngningar har allt varit, du vet, ofullständigt eller i bästa fall negativt. Och vi har också varit, jag har också varit involverad i att utforma komplexa studier med washout-design med fördröjd start och många biomarkörer, och så vidare.

Men vi trodde att vi skulle undersöka effekten av läkemedlet A i det tidiga skedet hos patienter med tidig Parkinsons sjukdom, och det finns skäl till det. Till exempel, konceptuellt sett finns det fler neuroner att skydda jämfört med senare stadier. Men vi bestämde oss för att inte satsa på det mycket, mycket tidiga skedet när patienterna fortfarande är naiva från någon symtomatisk medicinering.

Naturligtvis är den här typen av patient i teorin bättre eftersom man undviker den störande effekten av symtomatisk medicinering, vilket kan påverka resultatet, vilket är sättet att mäta hur patienterna utvecklas. Men dessa de novo-patienter behöver inom några månader levodopa eller symtomatisk medicinering.

Och detta gör det ganska svårt att tolka resultatet [00:06:00]. 

Så vi trodde att patienter i tidigt skede, men redan medicinerade, skulle ha en chans om det fanns optimeringar för deras symtomatiska behandling innan behandlingen påbörjades. Vi hoppas att de skulle förbli mer stabila på den symtomatiska medicineringen och att det inte skulle bli någon större förändring.

Och det var faktiskt vad vi observerade. Så det var en fördel. Och den andra aspekten av metodiken är att vi valde ett mycket klassiskt utfall, vilket är del tre av Movement Disorder Society Unified Parkinson's Disease Rating Scale. Vi vet från kohorter och från tidigare studier och data om placebogrupperna att under ett år förändras denna poäng över tid.

Så vi kunde se en skillnad. Om det fanns en effekt har vi valt motorundersökningen, och denna drivs av [00:07:00] forskarens observation, till skillnad från del ett och del två, som är frågeformulär som patienterna fyller i. Och naturligtvis är det helst bättre att få patientens åsikt än från en tredje part.

Men vi vet också från tidigare studier att dessa upplevelser av dagliga aktiviteter, som vi kallar dem, är mindre känsliga. Och särskilt i det tidiga skedet utvecklas de mindre. Så vi bestämde oss för att välja del tre eftersom studiens styrka skulle vara bättre och vi skulle kräva färre patienter och följa dem under kortare tid.

[00:07:40] Dr. Michele Matarazzo: Okej.

[00:07:42] Dr. Olivier Rascol: Den andra viktiga aspekten i metodiken är att vi har följt patienten i ett år, men efter det året har vi fortsatt att följa patienten i ytterligare två månader. Och under denna förlängning av studien, vi slutade med lixisenatid och placebo. Och [00:08:00] så idén bakom denna del av designen är att om det fanns en skillnad efter 12 månader, och om vi fortfarande kunde upptäcka en skillnad mellan två grupper, efter att ha slutat med lixisenatid i två månader, var det ett starkt argument för att effekten är långvarig och sannolikt inte kan förklaras av en klassisk levodopa-liknande symtomatisk effekt, utan snarare skulle förklaras av en positiv skyddande effekt på neuronerna.

[00:08:35] Dr. Michele Matarazzo: Toppen. Nu till studiens design. Så hur många patienter inkluderade ni slutligen och

[00:08:41] Dr. Olivier Rascol: Så vi.

[00:08:42] Dr. Michele Matarazzo: de tilldelade?

[00:08:42] Dr. Olivier Rascol: Ja, vi inkluderade 156 patienter, de randomiserades en-till-en. Vi hade 78 i varje arm och vi följde dem i 12 månader och sedan ytterligare två månader för washout. Det som var ursprungligt var också att vi [00:09:00] utvärderade patienternas medicinering. Men vi observerade att under året, som vi hade antagit, var förändringen från baslinjen till 12 månader i den låga levodopaekvivalenta dagliga dosen mycket liten.

Patienterna fick cirka 300 milligram per dag vid studiestart och förändringen var mindre än 30 i båda armarna och det fanns ingen skillnad mellan placebo och lixisenatid. Så det är också en av studiens styrkor. Det finns ingen anledning att tro att det finns en bias, vilket, du vet, skulle påverka tolkningen av resultaten på grund av förändringar i samtidig medicinering.

[00:09:43] Dr. Michele Matarazzo: Toppen. Och jag antar att det är mindre idealiskt att se patienter i "on"-läge än att se dem i "off"-läge, men det är sant att det är lättare under uppföljningen om medicineringen är mer eller mindre stabil mellan de två grupperna. Och [00:10:00] man slipper den långsiktiga effekten av medicineringen som skulle vara problematisk för tolkningen, antar jag, eller hur?

[00:10:05] Dr. Olivier Rascol: Precis. Och det är bekvämare för patienten, men. Vid månad 14, efter att vi hade tvättat ut lykosidin i två månader, bad vi vid detta besök patienten att även tvätta ut sin symtomatiska medicinering över natten. Så vid månad 14 var patienten utan lixisenatide i två månader och utan levodopa eller andra läkemedel över natten.

[00:10:29] Dr. Michele Matarazzo: Toppen. Nu kommer vi till den intressanta delen av studien. Kan du sammanfatta de viktigaste resultaten av försöket?

[00:10:34] Dr. Olivier Rascol: Huvudresultatet är att vårt primära utfall var en signifikant skillnad mellan de två grupperna, vilket innebär att patienterna totalt sett hade en ökning av sin MDS UPDRS-spot three-poäng med tre poäng på placebo, medan de med lixisenatid i stort sett inte hade någon förändring. Och vid studiestart är dessa patienter i ett tidigt stadium och använder [00:11:00] medicinering.

Så deras baslinjepoäng för MDS UPDRS del tre var 15, och därför försämrades den till 18 med placebo och förblev på 15, mer eller mindre i lixisenatidarmen.

[00:11:15] Dr. Michele Matarazzo: Och hur är det med andra intressanta sekundära utfall?

[00:11:19] Dr. Olivier Rascol: Det andra intressanta sekundära utfallet var att det vid månad 14 fortfarande fanns en skillnad på tre poäng mellan de två armarna, vilket stöder en neurobeskyddande mekanism. Ett annat sekundärt utfall, som är viktigt att förstå för tolkningen, är att det bara var en skillnad på tre milligram per dag i förändringen av symtomatisk medicinering i båda armarna.

Så praktiskt taget ingen skillnad. Och den sista observationen är att ja, del ett och del två, erfarenheterna av motoriska och icke-motoriska aktiviteter eller erfarenheter i det dagliga livet, de var inte [00:12:00] olika. Och detta är relaterat till typen av patienter, antalet patienter och hur längre uppföljningstiden är.

Så vi misstänkte att det inte skulle finnas någon signal där. Och det är därför en av anledningarna till att det kommer att vara viktigt att bekräfta dessa fynd i en större och längre studie.

[00:12:21] Dr. Michele Matarazzo: Toppen. Nu har jag ett par kommentarer om detta. En av dem är att, ja, vid tre poängs skillnad kan man säga att den inte når den minimalt kliniskt viktiga skillnaden mellan de två grupperna. Men jag antar att nyckeln här inte är vad skillnaden är efter ett år, utan att om det finns en faktisk skillnad efter 10 år, så kommer den att vara mycket större än så.

Höger.

[00:12:41] Dr. Olivier Rascol: Ja, det här är hypotesen. Vi måste bekräfta att om man, om man har en skeptisk inställning, kan man säga att om de tre punkterna är det bästa man kan uppnå med lixisenatid, så är det inte ett stort problem. Men vi vill naturligtvis i en nästa studie följa upp patienterna under en längre tid. För vi tror att det kommer att finnas en kumulativ fördel, men återigen, vi kan inte bevisa det just nu.

Den andra kommentaren om dessa tre punkter är att det inte finns så många data som tydligt identifierar vad den minsta kliniskt viktiga skillnaden är i MDS UPDRS del tre. Det finns en artikel publicerad för några år sedan av kollegor från Ungern, och tröskelvärdena är tre punkt 25, så vår skillnad är 3.08.

Så det är inte där än, men det är inte så långt kvar.

[00:13:38] Dr. Michele Matarazzo: Fantastiskt. Den andra kommentaren jag ville göra är, ja, det finns vissa begränsningar med studien, och du nämnde dem faktiskt i artikeln. Några av dem är studiens varaktighet, avsaknaden av bilddiagnostik eller andra objektiva resultat, och även möjligheten till en symtomatisk effekt.

Och du försökte med två månaders tvättning att [00:14:00] bli av med den här möjligheten. Kan du nu kortfattat kommentera begränsningarna och berätta, ja.

[00:14:06] Dr. Olivier Rascol: En annan stor begränsning är att vi bara testade en dos. Vi valde faktiskt den dosen eftersom det är den som rekommenderas för diabetes mellitus. Men jag menar, det är möjligt att en annan dos kan vara mer effektiv eller tolereras bättre. Dosen vi valde var 20 mikrogram per dag. Och det får mig att kommentera tolerabilitetsaspekten.

Vi, vilket vi inte har tagit upp än, och vilket kan vara ett problem. Så alla dessa GLP1-agonister, de är välkända för att framkalla illamående hos vissa patienter. Och de används också vid diabetes mellitus för viktminskning. Och detta är också ett av sätten. Dessa läkemedel missbrukas för personer som vill gå ner i vikt utan att ens ha diabetes mellitus.

Så, [00:15:00] bland patienterna i LIXIPARK-studien på lixisenatid rapporterade cirka 40, 45 procent visst illamående under studien, jämfört med 5 procent på placebo. Så det är en stor skillnad. Vi förutsåg att detta kunde hända. Strategin vi planerade i förväg var att om någon patient klagade på illamående, vilket var för obehagligt, fick de minska dosen och titrera ner till 10 mikrogram per dag.

Och med denna strategi fanns det inget förtida avhopp på grund av illamående under studien. Men man skulle kunna se om det är detta som kan avblindning.

mer illamående kan patienten ha förväntat sig att det kommer att finnas en på aktiv eftersom de har mag-tarmbesvär Så, naturligtvis är antalet litet, man kan inte vara helt säker men vi gjorde en postdoktorsanalys och det finns ingen [00:16:00] större skillnad mellan effekten mellan patienten med eller utan illamående och det ger oss två, du vet, preliminära budskap.

Det ena är att behandlingseffekten inte var större hos de med illamående, vilket man kanske hade förväntat sig var aktiv behandling och hade en större placeboeffekt. Så jag tror att detta är bra för slutsatsen och tolkningen. Men det andra är att vi inte observerade att effekten var annorlunda hos de patienter som minskade dosen.

Så kanske vi med halva dosen skulle kunna uppnå samma fördelar. Och det är därför vi i framtiden också behöver utforska om du vet,

[00:16:44] Dr. Michele Matarazzo: En lägre dos.

[00:16:45] Dr. Olivier Rascol: gram skulle vara eller fem mikrogram vem vet. En annan viktig aspekt är att eftersom levodopa Vi vet att hos patienter med Parkinsons sjukdom är effekten av levodopa också proportionell mot vikten.

Och till exempel [00:17:00] ökar vikten risken för dyskinesi. Så eftersom GLP1-agonister kan inducera viktminskning kan det ha funnits ett problem med att om de gick ner i vikt med aktivt läkemedel skulle det vara en indirekt förstärkning av effekten av levodopa. Men vi hade bara fem patienter, eller sex, minns jag, som rapporterade viktminskning i studien.

Och men vi övervakade vikten mellan båda armarna vid varje besök och det fanns ingen skillnad.

[00:17:31] Dr. Michele Matarazzo: Nu, efter allt detta, vill jag fråga detta väldigt rakt på sak. Hur övertygad är du om att detta läkemedel bromsar Parkinsons progression?

[00:17:38] Dr. Olivier Rascol: Jag har arbetat inom området i över 30 år. Och jag blev väldigt skeptisk till chansen att, du vet, få dessa heliga graal. Jag tycker att det faktum att både exenatid och lixisenatid gav positiva resultat är väldigt [00:18:00] uppmuntrande. Våra kollegor från UCL i Storbritannien driver just nu en större fas tre-studie med exenatid och deras resultat borde vara tillgängliga i slutet av året, antar jag.

Så det kommer också att vara väldigt viktigt, men jag tror för tillfället att det är första gången jag är helt säker på att det vi har observerat är något som är verkligt. Intressant eftersom en av anledningarna till att vi alla har diskuterat det är att det är omöjligt att visa en neurobeskyddande effekt vid Parkinsons sjukdom i allmänhet.

Och vi måste personifiera eftersom mekanismerna är olika, människorna är olika, och så vidare. Vi har många biomarkörer i lager som vi studerar, men vi har ännu inte resultatet, och vi har inte valt ut patienten för att vara, du vet, en specifik genotyp eller bärare av en specifik variant eller mutation.

Så jag tror att [00:19:00] detta är en bra demonstration av att vi med en klassisk robust design i den allmänna befolkningen kan visa en effekt som inte nödvändigtvis är begränsad till, du vet, en liten subtyp av patienter med Parkinsons sjukdom. Men vi behöver lära oss mer. Till exempel har det funnits en negativ studie som rapporterades tidigare i år i Lancet Neurology av kollegor från USA.

Och de har använt en av dessa nya formuleringar av exenatid, som är tyngre och resultaten är negativa. Och kanske för att denna nya form av exenatid inte nådde målet. Och penetrerade hjärnan, men de gjorde en postdoktorsanalys och de tittade på patienter med avseende på ålder, yngre eller äldre, och de fick en signal i den yngre delen av kohorten.

Så i LIXIPARK-studien tittade vi också på om det fanns en skillnad och om det fanns, ni vet, bättre svarare vad gäller ålder och faktiskt, så medelåldern var cirka 00 år. Så för hälften av patienterna under 20 år är behandlingseffekten större än hos dem som är äldre. Så återigen behöver vi lära oss mer om dessa aspekter.

[00:20:21] Dr. Michele Matarazzo: Nå, från dig låter det här mycket lovande med all din erfarenhet av kliniska prövningar. Så jag hoppas verkligen få se fler resultat om GLP1-receptoragonister i framtiden.

[00:20:33] Dr. Olivier Rascol: Ja, jag ville tacka för stödet eftersom det är en forskardriven akademisk studie. Så vi har fått mycket stöd. En del av studien finansierades av det franska hälsoministeriet. En del av studien finansierades av Cure Parkinson's, som är en brittisk välgörenhetsorganisation.

Sanofi, som producerar lixisenatid, bidrog generöst med [00:21:00] placebo. Och utan det hade det inte varit möjligt. För närvarande letar vi efter nästa steg, vilket är en större studie. Och återigen, vi skulle väldigt gärna vilja ha tillgång till lixisenatid, men det här är ett läkemedel som inte längre marknadsförs för diabetes.

Så just nu måste vi hitta sätt att förbereda nästa fas.

[00:21:21] Dr. Michele Matarazzo: Så du jobbar på det, men det är det inte

[00:21:23] Dr. Olivier Rascol: Nå, vi är igång.

[00:21:25] Dr. Michele Matarazzo: processen. Bra. Och precis innan vi avslutar, planerar du att använda andra biomarkörer och andra resultat i framtida studier förutom en större kohort och eventuellt, jag vet inte om en längre uppföljning eller

[00:21:37] Dr. Olivier Rascol: Ja, det gör vi. Vi utförde inte avbildning av en enkel anledning. Vi hade inte tillräckligt med pengar för det, men det hade varit

[00:21:46] Dr. Michele Matarazzo: är vettigt. 

[00:21:46] Dr. Olivier Rascol: Men vi har samlat in ett antal markörer. Vi håller på att titta på, du vet, exosom- och olika markörer i systemet. En sak som vi har utfört, vilket är [00:22:00] bara en preliminär, men vi har tittat på effekten av en baslinje, glukosnivån och insulineminivån i blodet, och patienter exkluderades om de hade diabetes mellitus i den här studien. Glykemin hade ingen effekt på behandlingseffekten, men det ser ut som att trenden, p-värdet, är gränsfall. Att de patienter som hade den högre plasmanivån av insulin var de som hade den större behandlingseffekten, vilket återigen är en slags indirekt demonstration av målengagemang eller stöder det faktum att det finns något som är kopplat mellan insulinresistens i periferin och denna signalförsämring av insulin i hjärnan.

[00:22:51] Dr. Michele Matarazzo: Tack så mycket. Finns det något annat du vill dela med våra lyssnare?

[00:22:54] Dr. Olivier Rascol: Inte direkt, förutom att jag är stolt över att detta var möjligt även med stöd från det franska [00:23:00] nätverket, som heter NS Park och som jag är ordförande för, och att 21 centra från dessa 27 centra i nätverket gjorde ett utmärkt jobb. Vi rekryterade alla patienter i tid. Vi hade mindre än 5 %. Screeningfel, vi hade mindre än 5 % förtida avhopp, väldigt få saknade data.

Så det var verkligen ett bra samarbete och jag tycker att vi måste ge alla en eloge för det.

[00:23:28] Dr. Michele Matarazzo: Ja, jag håller med, det var en imponerande insats, så grattis igen för det. Vi har diskuterat artikeln, Trial of Lixisenetide in Early Parkinson's Disease, med Dr. Olivier Rascol från universitetssjukhuset i Toulouse. Tack, Olivier, för att du var med, och tack alla för att ni lyssnade.

[00:23:43] Dr. Olivier Rascol: Tack så mycket. Hej då. [00:24:00]