Årets MDJ-forskningsartikel: Mikrogliaaktivering vid isolerad REM-sömnstörning

I år går priset för bästa forskningsartikel till mikroglial aktivering och progression av nigrostriatal dysfunktion vid isolerad REM-sömnstörning. Studien undersöker rollen av mikroglial aktivering, som är nära kopplad till hjärnans immunsvar hos personer med isolerad REM-sömnstörning, vilket är ett viktigt prodromalt stadium av synukleinopatier.

Jag är mycket glad över att idag ha sällskap av korresponderande författare, Dr. Victor Hvingelby från avdelningen för nuklearmedicin och PET vid Aarhus Universitetssjukhus i Danmark. [00:01:00] Victor, grattis till detta erkännande och välkommen till podden.

Dr. Victor Hvingelby: Tack så mycket. Det var ett nöje.

Dr. Michele Matarazzo: Så innan vi går in på själva studien, låt mig börja med utmärkelsen, listan över författare till den här artikeln är verkligen imponerande.

Detta var ett enormt samarbete. Hur tog du och dina medförfattare emot nyheten? Och vad betyder detta erkännande för dig och för ditt arbete?

Dr. Victor Hvingelby: Det är förstås ett erkännande av hela teamets insatser. Så det är en enorm ära, särskilt när man arbetar med rörelsestörningar vill man bli erkänd av Movement Disorder Society. Det är näst viktigare än att bli erkänd av patienterna själva.

Jag skulle säga det. 

Dr. Michele Matarazzo: Perfekt. Och nu ska vi dyka lite in i bakgrunden till studien. För lyssnare som kanske inte är så bekanta, kan du förklara vad isolerande REM-sömnbeteendestörning eller RBD är och varför det är ett så viktigt tillstånd inom rörelsestörningar? 

Dr. Victor Hvingelby: Ja, så bara för att förklara kort, isolerad REM-sömnstörning är, i allmänhet när du [00:02:00] somnar, det finns en frånkoppling eller en disassociation av din underkropp från ditt motoriska system. Så du rör dig inte medan du sover. Du iscensätter inte dina drömmar i isolerade REM-sömnstörningar av skäl som inte är helt klarlagda ännu, denna avstängning av kroppen av någon anledning fungerar inte korrekt.

Så vi har patienter som agerar ut sina drömmar. Om du drömmer att du blir jagad av en drake, låt oss säga att du springer runt i ditt vardagsrum eller sovrum och försöker fly. Så, det är det korta och slutgiltiga med sjukdomen. Anledningen till att den är så viktig är att för Parkinsons sjukdom och annan Parkinsonism har det varit välkänt ett tag att sjukdomens patofysiologiska process börjar år och till och med årtionden innan ett upptäckt eller en diagnos ställs. Och i många fall kan man kanske urskilja detta prodromala stadium retroaktivt, och för Parkinsons är det välkänt att årtionden innan Parkinsons sjukdom uppstår förlorar många patienter sitt luktsinne, och de kanske inte har varit medvetna om att detta är ett tidigt tecken.

Så [00:03:00] det viktiga med isolerad REM-sömnstörning är att det faktiskt är ett igenkännbart prodromalt syndrom till Parkinsons sjukdom. Så det ger oss faktiskt en inblick i sjukdomens tidiga eller prodromala stadier.

Dr. Michele Matarazzo: Ja. Perfekt. Så i grund och botten undersöker vi personer med isolerad REM-beteendestörning, personer som är mycket benägna att få Parkinsons sjukdom eller relaterade sjukdomar under de kommande åren. 

Dr. Victor Hvingelby: Ja.

Dr. Michele Matarazzo: Okej. Så det är det definitivt, det låter som ett mycket viktigt tillstånd och en mycket viktig situation att titta på när man vill förstå patofysiologin vid Parkinsons sjukdom bättre, och även vissa andra parkinsonismtyper som du nämnde. Men varför bestämde du dig för att fokusera på mikrogliaaktivering?

Dr. Victor Hvingelby: Ja. Så anledningen till att mikroglia är intressanta i detta avseende är att det är ett mycket hett ämne just nu. Frågan om neuroinflammation i en mängd olika sjukdomar, inte bara vid parkinsonism utan faktiskt inom en stor del av neurologin. Och det är en spännande idé att inflammation i hjärnan på något sätt kan vara relaterad [00:04:00] till patofysiologin eller neurodegenerationen som vi ser vid Parkinsons sjukdom. Och av den anledningen, det är därför mikroglia är intressanta eftersom de är på sätt och vis, jag kommer förmodligen att reta upp några patologer genom att säga detta, men de är monocyter i centrala nervsystemet, olika cellinjer, men

Dr. Michele Matarazzo: Du får ett pris. Du får lov att reta upp vissa människor.

Dr. Victor Hvingelby: Ja. 

Dr. Michele Matarazzo: Nu ska vi prata om studien och dess design. Du använde två olika PET-skanningar, PK 11195 för att mäta mikroglial aktivering och F-Dopa för att mäta den dopaminerga funktionen.

Hur fungerade studien? Hur utformade du den?

Dr. Victor Hvingelby: Så vi hade, i början hade vi en kohort av iRBD-patienter som skannades med PK 11195 och med F-dopa. Och sedan hade vi också en kontrollgrupp. Som skannades med PK 11195 för att få baslinjen, eftersom det vi är intresserade av här i huvudsak är inflammationen, särskilt i den substantiella nigra, eller hur?

Så vi hade kontrollgruppen för att ha en slags baslinje att jämföra med i iRBD-kohorten. [00:05:00] Sedan, efter tre år, skannade vi iRBD-patienterna igen med F-dopa, den dopaminerga spårämnet, för att se i vilken grad nigro-neuroinflammationen eller mikroglialaktiveringen förutsäger eller korrelerar med dopaminerg degeneration över tid hos dessa patienter.

Ja.

Dr. Michele Matarazzo: Och låt oss nu berätta vilka huvudresultat studien kom fram till?

Dr. Victor Hvingelby: Ja. Jag menar att det finns flera, men jag tror att det mest slående eller viktigaste är att när man tittar på patienterna som hade den högsta PK 11195-bindningen i substantia nigra vid studiestart, så hade de mer betydande dopaminerg degeneration över tid. Och det verkade också vara mer utbrett.

Jag menar, de områden av det nigrostriatala systemet som påverkades var större hos dessa patienter jämfört med de patienter med en lägre grad av mikroglial aktivering vid studiestart. Ja, så jag tror att det är det viktigaste, det stora fyndet, jag skulle säga ja.

Dr. Michele Matarazzo: Så vi skulle kunna säga att mikroglial aktivering skulle kunna förutsäga graden av neurodegeneration [00:06:00] ur dopaminerg synvinkel.

Dr. Victor Hvingelby: Det verkar vara fallet. Ja, en högre grad av neuroinflammation i nigra förutsäger, det skulle vara den typen av svag slutsats som skulle vara att det förutsäger högre dopaminerg degeneration över tid. Jag menar, man kan formulera det lite starkare eller spekulera lite starkare och säga att det verkar finnas en viss korrelation mellan dessa två och det väcker uppenbarligen frågan i vilken utsträckning de är orsakssamband.

Dr. Michele Matarazzo: Innan vi spekulerar i detta, när jag läste en artikel, var det intressant för mig att det faktiskt fanns fyra patienter som konverterade till manifest Parkinsonism under uppföljningen. Gav deras skanningar några extra ledtrådar eller information?

Dr. Victor Hvingelby: Ja. Så i den meningen tycker jag att det är intressant att notera att av de fyra iRBD-patienter som konverterade hade tre av dem en PK 11195-bindning i substantia nigra som var minst en och en halv standardavvikelse över kontrollgruppens. Den fjärde [00:07:00] personen som konverterade medan de hade lägre nigral-värden, hade PK 11195-bindning i nigra vid studiestart.

De hade också en av de lägsta, eller mest utbredda, dopaminerga degenerationerna vid studiens början, vilket indikerar att de förmodligen var närmare att konvertera ändå. Detta väcker frågan om vi accepterar eller om vi överväger hypotesen att neuroinflammation är orsakssamband, och väcker några intressanta frågor om tidslinjen eller dynamiken i inflammation i relation till dopaminerg degeneration hos dessa patienter.

Dr. Michele Matarazzo: Perfekt. Nu relaterat till det, låt oss spekulera lite. Vad tror du att dessa fynd säger oss om neuroinflammationens roll i de tidiga stadierna av Parkinsons sjukdom?

Dr. Victor Hvingelby: Ja. Så jag tror att det väcker några viktiga frågor. När vi tittade vid studiestart var det mycket tydligt att patienter med iRBD hade högre PK 11195-bindning jämfört med friska kontrollpersoner. Och vad som också verkar vara fallet med resultaten i denna artikel, det verkar indikera att [00:08:00] högre bindning vid studiestart indikerar en större relativ grad av dopaminerg degeneration över tid.

Så åtminstone indikerar det att dessa är korrelerade. Det kan vara så att det är ett epifenomen, att det här är processer som löper parallellt. Vi kan inte säga det baserat på den här artikeln, men åtminstone verkar de vara korrelerade med, du vet, det kan vara med någon tredje, okänd process, eller det kan vara orsakssamband.

Dr. Michele Matarazzo: Perfekt. Jag gillar att du är försiktig med det, att korrelationen inte är orsakssambandet. Det är ett klassiskt problem inom forskningen, men dessa resultat pekar definitivt på åtminstone två processer som kan vara relaterade till varandra. Och det är något väldigt intressant.

I den här studien använde du en TSPO PET-spårämne, vilket är ett av huvudmålen för neuroinflammations-PET. Tror du att användningen av ett annat mål, som till exempel imidazol-2-bindningsstället, monoaminoxidas B eller fosfodiesteras 4B, jag menar en annan neuroinflammations-PET-spårämne. Tror du att användningen av en [00:09:00] annan spårämne skulle ha kunnat berätta en annan del av historien?

Dr. Victor Hvingelby: Jag menar, det kunde säkert ha berättat en annan del av historien för oss, men jag tror att det allmänna kännetecknet för alla neuroinflammatoriska spårämnen är att de är jämförbara i den mån de inte tillförlitligt kan skilja mellan neuroinflammation som en neurobeskyddande process eller som en neurodegenerativ process. Så jag tror att de i det avseendet är jämförbara. Och detsamma gäller för en TSPO-spårämne, skulle jag säga. Och jag tror att det faktiskt är en del av anledningen till att jag tycker att den här studien är så intressant, eftersom vi vet att vid vissa sjukdomar vid specifika tidpunkter, även under Parkinsonism, verkade mikroglia utöva en neurobeskyddande effekt. Och sedan vid någon tidpunkt, av skäl som vi inte är helt säkra på ännu, förändras detta. Så det blir, eller hur? Och jag tror att det faktiskt kan vara en del av vad vi ser här.

Så jag tror att i det avseendet att valet av en annan spårämne kanske hade sagt oss en annan del av historien, men jag tror att den avgörande delen av historien fortfarande är den tidsmässiga dynamiken i neuroinflammation [00:10:00] och den dopaminerga degenerationen. Och det gör jag inte, och jag tror att i den meningen är de flesta spårämnen lika i det avseendet.

Det vore bra om vi någon gång i framtiden hade mer riktade neuroinflammatoriska spår eller att vi mer tillförlitligt kunde skilja mellan dessa typer av inflammation, skyddande och degenerativ. Men vi är tyvärr inte riktigt där än.

Dr. Michele Matarazzo: Toppen. Nu närmar vi oss slutet av den här intervjun. Vilka är nästa steg för er grupp? Vad planerar ni att fortsätta med för att studera neuroinflammationens roll i detta skede av sjukdomen eller generellt, vid Parkinsons sjukdom eller vid REM-sömnstörning. 

Dr. Victor Hvingelby: Jag kan självklart säga att min efterträdare i min grupp har arbetat med samma kohort och han undersöker också en del av den tidsmässiga dynamiken kring neuroinflammation och dopaminerg degeneration. Så det finns mer att komma i detta avseende. Och jag tror personligen, för min egen skull, att det fortfarande finns mycket arbete att göra gällande neuroinflammation, inte bara vid parkinsonism, utan även vid relaterade sjukdomar.

Så absolut.

Dr. Michele Matarazzo: Perfekt. Victor, grattis igen till dig och resten av teamet för detta enastående [00:11:00] erkännande. Och tack för att du är med oss ​​idag,

Dr. Victor Hvingelby: Tack.

Dr. Michele Matarazzo: Och tack alla för att ni lyssnade idag. Vi har firat artikeln, microglial activation and progression of nigrostriatal dysfunction in isolated REM sleep behavior disorder, som tilldelades årets bästa forskningsartikel av Movement Disorders Journal. Artikeln publicerades i augusti 2024-numret och är tillgänglig med öppen åtkomst.

Hej då och vi ses i nästa avsnitt av MDS Podcast.