Maskininlärning för läkemedelsåteranvändning: En ny metod för att hitta nya behandlingar för Parkinsons sjukdom

[00:00:38] Dr. Émeline Courtois: Hej Michele. Det är ett nöje för mig att bli inbjuden av Movement Disorder Society att presentera mitt arbete idag.

[00:00:45] Dr. Michele Matarazzo: Toppen. Så låt oss diskutera detta. Numera finns maskininlärning överallt och vi läser om det inom alla områden i våra liv, och det kommer med stora förväntningar inom medicinen. Men kan du med några få ord förklara vad vi pratar om när vi säger maskininlärning?

[00:01:02] Dr. Émeline Courtois: rätt. Vi har hört mycket om maskininlärning nyligen, och det är viktigt att definiera det tydligt. Som biostatistiker föredrar jag faktiskt motsvarande term, statistiskt lärande. Maskinen som en dator lär sig faktiskt genom statistik. Med lärande menar jag antingen en uppskattningsuppgift, till exempel när man vill uppskatta effekten av ett givet läkemedel på sjukdom.

Det kan också vara en prediktionsuppgift om man vill förutsäga om en individ riskerar att utveckla en sjukdom, eller det kan vara en funktionsvalsuppgift. Det är till exempel när man vill välja vilka kovariater, vilka variabler, som kommer att vara intressanta om vi vill förstå den biologiska mekanismen bakom en sjukdom eller något liknande.

Så med denna definition är faktiskt även en enkel linjär regression [00:02:00] en maskininlärningsmetod. Såvitt jag förstår, i den senaste litteraturen när vi pratar om maskininlärning, vill man ibland hänvisa till mer komplexa metoder som fortfarande är särskilt relevanta när man arbetar med stora databaser.

[00:02:15] Dr. Michele Matarazzo: Nu kan maskininlärning tillämpas på vilken datamängd som helst, och du nämnde det ungefär tidigare, men i den här artikeln använder du en mycket stor datamängd av försökspersoner som analyserar läkemedelsintaget under åren före diagnosen Parkinsons sjukdom. Och du jämför det med kontrollpersoner. Med tanke på möjligheten till läkemedelsåteranvändning letade du efter kandidatmolekyler som kan ha en inverkan på utvecklingen av Parkinsons sjukdom, eller inte. Jag tycker att det här är ett fascinerande tillvägagångssätt. Men innan vi dyker in på det tekniska i artikeln, vad menar vi när vi säger läkemedelsåteranvändning?

[00:02:48] Dr. Émeline Courtois: Okej. Tack för den mycket bra sammanfattningen av detta arbete. Läkemedelsåteranvändning eller läkemedelsrepositionering är tillämpningen av ett känt och marknadsfört läkemedel på en ny [00:03:00] indikation. Så den största fördelen med läkemedelsåteranvändning är att det kan leda till kortare och mindre kostsamma läkemedelsutvecklingscykler med ökad sannolikhet för framgång.

 Jag vill bara tillägga att i det specifika sammanhanget med Parkinsons sjukdom är de nuvarande tillgängliga behandlingsalternativen endast delvis eller övergående effektiva och de misslyckas med att bromsa sjukdomsprogressionen. Dessutom finns läkemedel mot Parkinsons sjukdom inte tillgängliga i många låginkomstländer.

Det finns alltså ett akut behov av att identifiera effektiva, säkra och billiga läkemedel. Det är därför vi tror att läkemedelsåteranvändning skulle kunna vara en påskyndad väg för läkemedelsutveckling i samband med Parkinsons sjukdom.

[00:03:48] Dr. Michele Matarazzo: Alla dessa är verkligen mycket bra poänger. Jag tror att alla håller med dig om att vi behöver bättre läkemedel, särskilt för att modifiera Parkinsons sjukdom och andra neurodegenerativa sjukdomar.

Nu ska vi prata om uppsatsen. Hur [00:04:00] många ämnen studerade du och var fick du informationen ifrån?

[00:04:03] Dr. Émeline Courtois: Vi arbetade med det franska nationella hälsodatasystemet och om jag ska hålla det enkelt är det en administrativ databas fylld med påståenden från vårdkonsumtion. Så den här databasen innehåller uttömmande individuell information om demografiska egenskaper. Och information om vårdkonsumtion, förmåner vid långvarig sjukdom och detaljerad information om sjukhusvistelser.

Denna databas innehåller all denna information från mer än 90 % av den franska befolkningen sedan 2006. Så först identifierade vi patienter med Parkinsons sjukdom i denna databas genom en identifieringsalgoritm, som tidigare validerats av en neurolog.

Sedan beaktade vi endast patienter med incidens av Parkinsons sjukdom som identifierats av algoritmen under 2016, 2017 och [00:05:00] 2018, för att ha minst 10 års uppföljning för varje individ. Tre kontroller matchades slumpmässigt till varje Parkinsons sjukdomspatient baserat på kön, ålder vid incidensen här och bostadsort.

Sedan tillämpade vi vissa exklusionskriterier på både patienter och kontrollpersoner. Och slutligen, i huvudanalysen, beaktade vi fler än 40,700 176,000 patienter med Parkinsons sjukdom och fler än XNUMX XNUMX kontrollpersoner.

[00:05:33] Dr. Michele Matarazzo: Det är ett enormt antal.

Att analysera en så enorm mängd och komplex data. Jag antar att det är väldigt svårt och man måste ta hänsyn till många olika faktorer, variabler och möjliga störfaktorer. Kan du försöka förklara för någon mer kliniskt inriktad, som mig själv, hur du planerade och genomförde analysen?

[00:05:53] Dr. Émeline Courtois: Jag ska försöka hålla det enkelt. Så som du sa, vi var tvungna att hantera mycket komplex data, och i synnerhet hade vi [00:06:00] många variabler. Så, bara för att vara tydlig, vårt huvudmål var att screena på ett helt agnostiskt sätt, flera hundra marknadsförda molekyler för att ta reda på vilken som potentiellt kunde vara associerad med Parkinsons sjukdomsstatyer på ett skyddande sätt.

Men samtidigt ville vi justera för störfaktorer för att screeningen skulle vara relevant. Därför letade vi efter en procedur som kunde välja intressanta molekyler och även intressanta störfaktorer bland alla kovariater vi hade. Bland flera statistiska metoder för att utföra funktionsurval, såsom statistisk arbetskraftsscreening, valde vi LASSO logistisk regression eftersom den har bra egenskaper när vi måste gå in i en så stor databas.

Så kortfattat kan denna regression krympa en viss regressionskoefficient till noll, och de valda kovariaten är de med en koefficient som inte är noll [00:07:00]. Men hur som helst, vi utför detta funktionsurval, alltså val av molekyler, val av störfaktorer med LASSO och ett kriterium som kallas korsvalidering.

I ett andra steg uppskattade vi sedan, genom en klassisk logistisk regression, effekten av de valda molekylerna justerade för de valda störfaktorerna på Parkinsons sjukdomsstadier. Så första steget är valet, andra steget är uppskattningen, eftersom det inom statistik är problematiskt att utföra dessa två uppgifter på samma dataset.

Vi delade upp vår datauppsättning i två delprover. Vi upprepade denna procedur 500 gånger för att få mer stabila resultat och för att vara mer säkra på funktionsvalet i denna analys. Så i slutet beaktade vi intresset för läkemedel som ofta valdes i det första steget och med den negativa [00:08:00] genomsnittliga effekten på Parkinsons sjukdomsstadier.

[00:08:03] Dr. Michele Matarazzo: Okej. Och vilket läkemedel tyckte du var förknippat med lägre risk för Parkinsons sjukdom?

[00:08:07] Dr. Émeline Courtois: Så den mest lovande signalen. Och när jag pratar om signal, menar jag upptäckt. Så den mest lovande signalen vi hittade var de kemiska undergrupperna av växtbaserade sulfonamiddiuretika, och i synnerhet furosemid. De många indikationerna för furosemid för behandling av ödem var vår starkaste signal och vi hittade ett mönster som kunde tyda på dessa effektsamband.

Och det här är väldigt intressant. Vi hade en Parkinsons sjukdomsspecialist i teamet samt en farmakolog, och de listade alla biologiska egenskaper hos denna molekyl som gör den till en mycket trovärdig kandidat för läkemedelsåteranvändning. Detta beskrivs väl i artikeln, men det som är väldigt intressant med detta läkemedel är att ett annat läkemedel i sulfonamidgruppen, nämligen [00:09:00] zonisamid, som inte är förskrivet i Frankrike, genomgår kliniska prövningar för behandling av Parkinsons sjukdom i Japan.

Så detta är mycket lovande. Vi fann också att antikolinergika i kombination med antikolinergika, inklusive trippelkombinationer där kortikosteroider var associerade med en lägre risk för Parkinsons sjukdom. Så det har nyligen funnits intresse för sambandet mellan beta-2, antikolinergika, agonister och Parkinsons sjukdom.

Men med motstridiga resultat mellan studierna. Beta-2, antikolinergika, agonister är indicerade för behandling av medicinska tillstånd relaterade till rökning, vilket är välkänt för att vara omvänt associerat med Parkinsons sjukdom. Så i vår analys justerade vi indirekt och delvis för rökning. Eftersom vi också fann att läkemedel som används av nikotinberoende var omvänt [00:10:00] associerade med Parkinsons sjukdom.

Och dessutom, eftersom vi beaktade den prodomala fasen av Parkinsons sjukdom, är vi ganska säkra på trovärdigheten hos denna signal om beta-2-antikolinergikaagonister. 

[00:10:14] Dr. Michele Matarazzo: Även efter att ha justerat för rökstatusen?

[00:10:17] Dr. Émeline Courtois: Ja. Sambandet kvarstår, i vår studie justerade vi även för flera andra störfaktorer, såsom sjukhusvistelse för tillstånd relaterade till rökning. Så indirekt tog vi hänsyn till rökstatyn och sambandet med beta-2-agonist i denna analys.

Så detta är väldigt intressant. Och slutligen identifierar vi också en signal för insulinanvändning. Men denna signal framhävdes faktiskt inte i känslighetsanalysen, men den skulle kunna vara intressant eftersom alla nya studier stöder en ökad risk för Parkinsons sjukdom hos diabetespatienter.

Denna studie fokuserade endast på typ två-diabetes, som [00:11:00] kännetecknas av insulinresistens. Men det omvända sambandet mellan insulin och Parkinsons sjukdom skulle ändå kunna förklaras av insulinets egenskap. Som faktiskt passerar blod-hjärnbarriären. Så det är en hypotes.

[00:11:16] Dr. Michele Matarazzo: När jag läste artikeln, och faktiskt, ja, vi har diskuterat lite om detta de senaste minuterna, men jag antar att när man drar slutsatser från alla dessa resultat, är ett av huvudproblemen. Till exempel, det som redan händer i klassisk statistik är den klassiska frågan om orsakssamband kontra korrelation.

Är det möjligt att effekterna snarare är relaterade till det underliggande tillstånd som dessa läkemedel ordinerades för, eller kanske till förbättringen av de underliggande sjukdomar som behandlades med dessa läkemedel?

[00:11:46] Dr. Émeline Courtois: Naturligtvis är detta vad vi kallar den bias som kallas receptbias, och det är en mycket viktig fråga som vi måste beakta när vi tolkar resultaten. Så, bara för att vara tydlig, vår maskininlärningsalgoritm [00:12:00] var utformad för att ställa hypoteser, men trovärdigheten hos våra resultat var tvungen att utvärderas av experter för att undvika den bias som du nämnde och för att avgöra om resultaten var tillförlitliga.

Så ja, och undvik den här fallgropen. Jag vill också tillägga att eftersom Parkinsons sjukdom har en mycket lång prodromal fas, var vi tvungna att möta en annan typ av bias i samma situation. Den omvända kausalitetsbiasen, som innebär att när man drabbas av Parkinsons sjukdom kan man faktiskt vara sjuk långt innan diagnosen är officiell.

Så därför kan läkemedel tas för att behandla symtom i tidiga skeden. Och ur en statistisk synvinkel kommer man att finna att dessa läkemedel är förknippade med en högre risk för Parkinsons sjukdom. Så resonemanget är lite annorlunda. Men när man letar efter potentiellt skyddande [00:13:00] läkemedel kvarstår denna typ av partiskhet.

I detta arbete, för att minimera alla dessa källor till bias, utformar vi vår studie för att ha en mycket lång uppföljningsperiod och för att beakta en ganska lång fördröjning för att ta hänsyn till prodromfasen av Parkinsons sjukdom.

Så vi arbetade med åtta års fördröjning före indexdatumet, före incidentdatumet.

[00:13:23] Dr. Michele Matarazzo: Perfekt. Vi nämnde en del av biasproblemet och jag tycker att det är viktigt att du sa att resultaten i grunden är en hypotesgenerator snarare än ett bekräftat faktum. Därför borde denna hypotesgenerator bekräftas i ytterligare studier, men kanske borde detta också replikeras i andra kohorter.

Just nu genererar många hälsosystem enorma mängder data. Så jag tror att det förmodligen kommer att vara möjligt att reproducera den här studien med andra databaser. Och det vore fantastiskt. När du hittar samma resultat eller om det är konsekvent i olika databaser kan du självklart vara mer säker på detta och sedan gå vidare till nästa steg och kanske göra ett experiment.

[00:14:02] Dr. Émeline Courtois: Uh-huh.

[00:14:03] Dr. Michele Matarazzo: Vad planerar du nu att göra med dessa resultat, för att omsätta dem till något som kan vara användbart för patienterna?

[00:14:09] Dr. Émeline Courtois: Nästa steg i det här projektet är att fokusera specifikt på våra upptäckter, särskilt furosemiden, och att förfina dessa signaler genom att adressera och mäta störningsfaktorer med externa data. Faktum är att vi, som du säger, har andra datakällor, såsom administrativa databaser, matchade med kohortdata.

Så vi har samma mängd information men med andra störande faktorer som fysisk aktivitet eller kost. Så detta är nästa steg för att förfina vår upptäckt, inte på ett agnostiskt sätt, som vi gjorde tidigare. Vi vill verkligen fokusera på vår upptäckt, men om jag måste vara väldigt optimistisk, så hoppas jag naturligtvis att den här typen av resultat i framtiden kan överföras till kliniska prövningar och leda till en ny strategi för [00:15:00] behandlingen av Parkinsons sjukdom. 

[00:15:01] Dr. Michele Matarazzo: Nå, låt oss vara optimistiska.

[00:15:03] Dr. Émeline Courtois: Ja exakt.

[00:15:05] Dr. Michele Matarazzo: Perfekt. Nåväl, Émeline, tack så mycket för din tid. Det har varit ett nöje att ha dig med i MDS-podden.

[00:15:10] Dr. Émeline Courtois: Tack.

[00:15:11] Dr. Michele Matarazzo: Vi har haft Émeline Courtois, och vi har diskuterat artikeln, Identifiera skyddande läkemedel för Parkinsons sjukdom i hälso- och sjukvårdsdatabaser med hjälp av maskininlärning från tidskriften Movement Disorders.

Glöm inte att ladda ner och läsa artikeln från tidskriftens webbplats, och tack alla för att ni lyssnade. [00:16:00]