Modulering av det perifera immunsvaret: LRRK2- och GBA1-mutationer

I den här studien undersöker författarna hur två av de viktigaste genetiska formerna för Parkinsons sjukdom påverkar immunsvaret vid bakteriesimulering, vilket belyser en potentiell koppling mellan genetik, miljö och inflammation vid Parkinsons sjukdom. Idag är jag mycket glad att jag får sällskap av en av de korresponderande författarna till artikeln, Rebecca Wallings, forskare från Indiana University i Indianapolis.

Becky, välkommen till podden.

Dr. Rebecca Wallings: Tack så mycket för att jag fick vara med, Michele.

Dr. Michele Matarazzo: Så jag skulle vilja börja med de stora bilderna. Det här är ett komplext ämne. [00:01:00] Jag tror att vi precis har börjat förstå lite mer om dessa saker och om samspelet mellan neurodegeneration, inflammation, immunsvar, den här typen av saker. Och det har funnits ett växande intresse för immunsystemets roll vid Parkinsons sjukdom under de senaste åren.

Nu befinner sig din studie verkligen mitt emellan genetik och immunologi. Kan du berätta vad som motiverade dig att undersöka hur LRRK2- och GBA1-mutationerna påverkar immunsvaret? Och särskilt i samband med exponering för ett externt agens, i det här fallet en bakterie?

Dr. Rebecca Wallings: Ja, absolut. Jag börjar med varför LRRK2 och GBA, så för lyssnare som kanske inte är bekanta med dessa två genetiska riskfaktorer i samband med Parkinsons sjukdom. Vi bestämde oss för att titta på LRRK2 och GBA, eftersom LRRK2 är de vanligaste familjära mutationerna i samband med Parkinsons sjukdom och GBA är den vanligaste genetiska riskfaktorn i samband med Parkinsons sjukdom.

Och anledningen till att vi ville titta på dessa två [00:02:00] genetiska störningar parallellt är att det finns en stor funktionell konvergens mellan de två proteiner som de kodar för. Och de verkar konvergera starkt i immunsystemet, både LRRK2 och proteinet som GBA kodar för, GCase. Ett protein som uttrycks starkt i immunsystemet, särskilt i myeloidceller.

Och de har också en mycket funktionell roll inom lysosomal biologi, och vi vet inom området att både LRRK2 och GBA modulerar lysosomal funktion och deras mutationer kan störa lysosomal funktion i neuroner, men även i samband med immunceller både i och utanför hjärnan.

Som labb utfördes just den här artikeln medan jag fortfarande var postdoktor hos Malú Tansey. Jag har sedan dess startat mitt eget labb och nu är hon min kollega, vilket är väldigt spännande. Vi var väldigt intresserade av det perifera immunsystemets roll vid Parkinsons sjukdom, eftersom det har blivit mer och mer uppenbart under de senaste, jag skulle säga, två decennierna, [00:03:00] att neuroinflammation inte bara är orsaken till Parkinsons sjukdom i den meningen att det inte bara är en biprodukt av neuronal död och neurogenerering, utan att det faktiskt bidrar till sjukdomen.

Men denna inflammation är inte begränsad till det centrala nervsystemet. Vi ser systemisk inflammation hos patienter i våra prekliniska modeller. Och tidigare data som vi hade samlat in före denna artikel, i samarbete med University of Sydney i Nicolas Dzamkos laboratorium, fann vi att patient-PBMC som innehöll antingen dessa LRRK2- eller dessa GBA1-mutationer hade dessa olika svar på stimuleringar med avseende på deras immunsvar och deras lysosomala biologi.

Men i de preliminära uppgifterna tittade vi på ett kanske mindre fysiologiskt immunsvar eftersom vi i huvudsak tog dessa PBMC från patienter, satte dem på plattor och behandlade dem med olika cytokiner. Vilket är ett utmärkt sätt att uppenbarligen stimulera och aktivera immunförsvaret.

Men vi ville övergå till några [00:04:00] mer troligt fysiologiskt relevanta immunstimulerande medel i den meningen att vi ville förstå verkliga bakterier, verkliga virus, och hur patienters immunceller reagerar på dessa. Eftersom vi tror att Parkinsons sjukdom har en interaktion mellan gen och miljö vad gäller utveckling av riskerna.

Så vi vill att du ska förstå hur dessa genetiska mutationer påverkar immunsvaret mot verkliga miljöpatogener som människor skulle stöta på dagligen. Så varför just pseudomonas aeruginosa? För er som kanske inte vet vad aeruginosa är, är det opportunistiska bakterier som är mycket vanliga i jord och vatten.

Det är också en stor källa till de infektioner som människor får på sjukhus. Det finns inte nödvändigtvis epidemiologiska data som kopplar Parkinsons sjukdom till just denna bakterie i den meningen att ju mer man exponeras för den, desto större risk löper man att få Parkinsons sjukdom. Men data från våra laboratorier under de senaste åren har vi funnit att, särskilt med LRRK2-mutationerna, om man ger [00:05:00] pseudomonas aeruginosa en LRRK2-knack i en preklinisk musmodell av Parkinsons sjukdom, så är sättet som dessa möss och deras immunförsvar hanterar denna bakterie fundamentalt annorlunda än hur jag säger att en vildtypsmus av typen Black Six skulle reagera på dessa bakterier. Så vi ville förstå, okej, ser vi dessa hos patienter också?

Dr. Michele Matarazzo: Wow. Det är mycket information. Så det är verkligen intressant eftersom du har arbetat i ditt labb och Dr. Tanseys labb har arbetat med immunsystemet genom att ge steget att inte bara titta på inflammation, utan också hur immuncellerna reagerar på en utmaning, en extern utmaning och en extern utmaning som finns i vår verkliga värld utanför. Eller hur? Så jag tycker att det är ett väldigt intressant tillvägagångssätt. Och nu berätta om bakgrunden. Låt oss gå vidare till själva studien. Låt oss prata om designen. Så du inkluderade patienter med LRRK2-mutationer med GBA1-mutation, idiopatisk [00:06:00] PD, friska kontroller.

Innan vi går in på resultaten, kan du kortfattat förklara hur dessa grupper valdes ut och vad du ville jämföra mellan dem?

Dr. Rebecca Wallings: Ja, nej, absolut. Så uppenbarligen var dessa individer som frivilligt donerade sina PBMC till den här studien ålders- och könsmatchade. Eftersom vi vet att det finns olika immunsvar i olika åldrar och även skillnader mellan män och kvinnor. Dessa PBMC i synnerhet hämtades från ett samarbete finansierat av Michael J. Fox Foundation med Roy Alcalay vid University of Columbia och även Tel Aviv. Och Alicia Garrido, som är på Barcelonas kliniska sjukhus. Dessa individer hämtades specifikt för förekomst av antingen en LRRK2-mutation eller en GBA-mutation eller individer som har Parkinsons sjukdom utan känd mutation.

Vissa exklusionskriterier inkluderade individer som hade samtidiga autoimmuna sjukdomar eftersom det uppenbarligen skulle vara en stor förvirring för vår typ av studie. Och vi [00:07:00] var också tvungna att exkludera individer som tog ordinerade antiinflammatoriska läkemedel. Allt som skulle modulera immunförsvaret var vi tvungna att exkludera, bara för det skulle uppenbarligen vara en stor förvirring och hämma vår förmåga att tolka våra data. Denna artikel är egentligen resultatet av en sex år lång process där vi samarbetade med dessa olika neurologer och försåg patienterna med PBMC, och vi arbetade i samarbete med Nicolas Dzamko vid University of Sydney, där vi genom olika faser av detta projekt optimerade protokollet för att biobanka dessa PBMC, få dem kryokonserverade och sedan kunna skickas till antingen University of Florida när denna artikel genomfördes eller University of Sydney så att vi sedan kunde kryoåtervinna dessa PBMC och sedan göra ex vivo-analyser på dem. Vilket har varit ett, antar jag, ett hastighetsbegränsande steg för området under en relativt lång tid. PBMC:erna [00:08:00] återvinns inte alltid särskilt bra i fryst tillstånd, ibland kryokonserverar man dem inte särskilt bra. Vi var tvungna att optimera detta protokoll för att kunna kryoåtervinna ett högt utbyte och hög livskraft hos PBMC:erna. Och det i sig tog faktiskt ett par år att få det rätt och se till att vi kunde köra dessa analyser parallellt på två olika institut och se till att vi kunde se samma fenotyper, att vi kunde replikera varandras resultat. Så den här artikeln var verkligen ett kärleksarbete.

Dr. Michele Matarazzo: Ja. Innan vi går in på resultaten, vad förväntade du dig? Och frågan är kanske framför allt om du förväntade dig samma resultat mellan LRRK2 och GBA, eller någon skillnad som du redan trodde att du skulle kunna ha.

Dr. Rebecca Wallings: Det är en riktigt bra fråga. För att ge dessa PBMC-substanser en kontext, så placerade vi dem på en plattplatta och behandlade dem sedan antingen med en vehikel eller Pseudomonas aeruginosa. Men sedan sambehandlade vi dem också med olika föreningar som riktar sig mot antingen LRRK2-kinasdomänen eller en viss förening som är känd för att [00:09:00] öka GCase-aktiviteten.

För med dessa GBA-mutationer minskar den enzymatiska aktiviteten hos GCase som GBA-genen kodar för. Så med tanke på dessa olika behandlingar, oavsett vilka fenotyper vi observerar, trodde vi att dessa behandlingar uppenbarligen skulle förbättra dem. Och det vi förväntade oss att observera har rapporterats i tidigare artiklar. Matt Lavoies grupp, som fortfarande är vid University of Florida, är en av de grupper som har rapporterat detta, vilket visar att LRRK2-mutationer kan modulera GCase-aktivitet.

Så hos individer som inte har GBA1-mutationer men har en LRRK2-mutation verkar det finnas förändrad GCase-aktivitet även hos dessa individer. Så det finns definitivt någon form av konvergens och överhörning mellan dessa två proteiner, specifikt vid lysosomen. Så vi förväntade oss att behandlingarna med dessa läkemedel skulle förbättra fenotyperna även hos de olika patientgrupperna.

Dr. Michele Matarazzo: Och innan vi går in på resultaten, håller jag mig lite till metoderna här eftersom det är väldigt intressant. En av de saker [00:10:00] som jag såg var att alla LRRK2 hade samma mutation, G2019S, medan det i GBA1 fanns olika typer av mutationer.

Tror du att det innebär viss variation också eftersom de olika mutationerna inte undertrycker GCase-aktiviteten på samma nivå.

Dr. Rebecca Wallings: Ja. Du träffade mitt i prick. Absolut. Så som du sa, med LRRK2-mutationerna kunde vi ha alla G2019S-bärare. Det är den vanligaste mutationen av alla LRRK2-mutationer. Så det var logiskt för oss att kunna ha många G2019S. Tyvärr, när man arbetar med patientpopulationer måste man arbeta med det man har.

Och det hade varit underbart om vi hade kunnat stratifiera GBA-patienterna baserat på deras specifika GBA-mutation. För du har rätt, dessa GBA-mutationer minskar GCase-aktiviteten i olika takt. Och vi såg stor variation hos våra GBA-patienter, och vi tror att det främst beror på deras olika GBA-mutationer.

Men tyvärr, precis med det slut vi hade på dessa patienter, hade vi inte tillräckligt med potential för att stratifiera [00:11:00] per mutation. Absolut pågående forskning kommer att titta på det eftersom vi vill förstå, ett stort fokus för både mitt och Malus laboratorium är att försöka förstå hur dessa olika immunsvar kan bidra till den heterogenitet som vi observerar vid Parkinsons sjukdom, i klinisk mening, även i patologisk mening.

Så vi vill absolut förstå vad dessa olika mutationer gör eftersom vi tror att det kommer att finnas olika reaktioner, särskilt i immunsystemet.

Dr. Michele Matarazzo: Okej. Vi ser fram emot ytterligare studier publicerade av dig och din grupp. Nu ska vi gå vidare till resultaten av den här. Vad hände när ni tittade på GBA1-mutationen och immunsvaret?

Dr. Rebecca Wallings: Jag ska försöka hålla mig kortfattad till huvuddragen. För jag är säker på att när ni läste igenom den här artikeln så har det kommit många resultat. Vi har olika grupper, olika behandlingar, olika immuncellstyper. Vi tittar på olika resultat. Det är en artikel med mycket höga resultattätheter, så jag håller mig till huvuddragen.

En av de mindre överraskande observationerna [00:12:00] var att när vi behandlade GBA Parkinsons PBMC med Pseudomonas aeruginosa hade de ökad utsöndring av cytokiner i mediet. Så de hade ett ökat inflammatoriskt svar på Pseudomonas aeruginosa.

Det var inte det mest överraskande vi observerade eftersom det finns mycket litteratur som tyder på att det finns en ökad proinflammatorisk respons vid Parkinsons sjukdom. Det finns ökad inflammation. Det skulle kunna bidra till den neuroinflammation och efterföljande neurodegeneration som vi observerar i hjärnan.

Så det var inte så förvånande. Det som var något mer förvånande var att vi inte observerade så många fenotyper av cytokinsekretion hos LRRK2-patienterna. Faktum är att i vissa av cytokinerna, så med TNF och IO10, fanns det nästan en minskning av det svar som LRRK2 faktiskt utsöndrade med sina cytokiner. Vilket jag kanske kommer att prata om senare när du frågar om konsekvenserna av dessa [00:13:00] fynd. Så det verkar som att LRRK2 och GBA reagerade väldigt olika, vilket i sig var något förvånande med tanke på att vi vet att LRRK2 och GBA konvergerar längs mycket liknande vägar men de verkar inte reagera på exakt samma sätt, åtminstone inte på pseudomonas aeruginosa.

Så det i sig var väldigt intressant. Ett resultat som inte heller var särskilt överraskande var att den förening vi använde för att öka GCase-aktiviteten inte verkade göra särskilt mycket för GBA-patienterna. Vi såg dessa förändrade cytokinresponser. Vi såg en del förändrat GBA-beroende fosfo RAB10, vilket är ett kinassubstrat för LRRK2.

Så det verkar som att GBA på något sätt förändrar LRRK2-aktiviteten i dessa immunceller. Men när vi attackerade dem med GCase-aktivatorn såg vi inte så mycket av ett svar. Och en av de saker vi diskuterar om varför detta skulle kunna hända är att det potentiellt kan finnas ett [00:14:00] kompensationssvar från andra lysosomala enzymer för att motverka det faktum att det finns lysosomal dysfunktion orsakad av denna GCase-aktivitet, och sedan genom att aktivera GCase träffar man nästan en takeffekt. Att lysosomen redan har börjat kompensera och hålla sig lyckligare. Så närvaron av denna GCase-aktivator gör egentligen inte så mycket.

Det som var riktigt intressant var att när vi tog LRRK2-mutationen, LRRK2-mutant-PBMC:erna, och behandlade dem med GCase-aktivatorn, såg vi faktiskt en hel del olika svar. Vi såg en ökning av MHC2-uttryck på plasmamembranet hos olika monocytsubtyper.

Och för de lyssnare som kanske inte känner till MHC2, det är musgenen, men HLA-DR hos människa. Det är ett antigenpresenterande komplex som presenteras på antigenpresenterande celler. Och vi såg faktiskt en ökning av detta när vi behandlade LRRK2-mutantbärar-PBMC med denna GCase-aktivator.

Och vi pratar [00:15:00] om varför det kan hända, på grund av att det finns lysosomal dysfunktion hos LRRK2-patienter, närvaron av denna GCase-aktivator kickstartar det systemet och gör att dessa olika antigener som bearbetas i lysosomen, som sedan transporteras upp till plasmamembranet för att presenteras för T-celler.

Vi tror att det på sätt och vis kickstartar det systemet. Så det faktum att vi kunde se det i LRRK2, men att GBA nästan hade den här takeffekten som vi inte kunde observera, var verkligen intressant. För det visar att det finns en mycket komplex överhörning mellan dessa två proteiner, och särskilt när de är muterade behöver det absolut undersökas ytterligare för att förstå var de pratar och varför det gör en sak att träffa LRRK2 med GCase-aktivatorer, men det gör det inte för GBA-mutationer som har mindre GCase.

Det var en märklig observation och vi kliar oss fortfarande i huvudet över den.

Dr. Michele Matarazzo: Ja. Jag tror att detta öppnar upp för nya idéer och nya hypoteser som kommer att lansera nya projekt. Och du har faktiskt [00:16:00] förklarat väldigt tydligt hur GBA och LRRK2 är några av de gener som oftast är relaterade till Parkinsons sjukdom, men ur en klinisk synvinkel är de på individuell nivå oskiljbara från idiopatisk Parkinsons sjukdom. Men på gruppnivå har de vissa skillnader. Och till exempel vet vi att GBA har en annan icke-motorisk fenotyp. LRRK2 är i princip tvärtom ur en icke-motorisk synvinkel, de tenderar att klara sig lite bättre.

Så tror du att dessa skillnader som du ser från immun- och inflammatorisk synvinkel har något att göra med fenotypen, å ena sidan? Och de skiljer sig inte bara ur ett fenomenologiskt perspektiv, utan de skiljer sig också om man tittar på hjärnan hos personer med LRRK2, till exempel tenderar de att ha mindre eller lägre mängd alfa-synuklein-aggregering jämfört med idiopatisk Parkinsons sjukdom eller GBA-PD, där synuklein antas vara det huvudsakliga [00:17:00] proteinet som aggregeras, och om man tittar på de senaste uppgifterna med alfa-synuklein-såddanalys kommer man till och med att ha ett lite högre antal än hos personer med idiopatisk Parkinsons sjukdom och GBA-muterade? Så du tror att det patologiska och fenomenologiska har något att göra här med vad vi ser i immunsvaret.

Dr. Rebecca Wallings: Absolut. Just nu är allt jag ska säga en hypotes. Det är spekulativt, såklart. En annan artikel där den första författaren var Dr. Julian Mark, som vid den tiden var MD-doktorand i Malus laboratorium och som jag hade äran att handleda eftersom jag var postdoktor hos henne.

Han hade en annan artikel som kom ut lite tidigare än den här. Vi hade inga LRRK2- eller GBA-mutationer i den här artikeln. Vi hade idiopatiska Parkinsonspatienter såväl som individer som hade RBD. Så REM-beteendesömnstörning som en slags prodromal grupp. Och sedan neurologiskt friska kontroller. Och vi gjorde ett liknande experimentellt paradigm i det här experimentet, [00:18:00] specifikt, vi använde inte en bakterie, vi använde cytokiner för att stimulera immunförsvaret.

Men vad Julian gjorde var att han stratifierade individerna som hade Parkinsons sjukdom, han stratifierade dem baserat på om de hade tidig Parkinsons sjukdom. Så de hade fått diagnosen inom de senaste fem åren, eller om de hade vad vi kallade måttlig Parkinsons sjukdom. Så de hade haft Parkinsons sjukdom i över 10 år.

Så de befann sig bara i ett annat skede av den kliniska utvecklingen. Och vad han fann var, åtminstone med tanke på hur dessa immunceller utsöndrade cytokiner, att det fanns en riktigt fin korrelation mellan mängden cytokiner som producerades och dessa individers UPDRS-poäng.

Så det verkade som att ju mer immunförsvarsdysfunktion som fanns, desto fler motoriska kliniska symtom uppvisade dessa individer. Och beror det på skillnader i själva immunförsvaret, eller är det bara för att de är i lite olika åldrar? För uppenbarligen var individerna som hade måttlig Parkinsons sjukdom [00:19:00] något äldre, det är uppenbarligen de som hade tidig Parkinsons sjukdom.

Var det en biprodukt av motorisk progression och neurogenerering och ökad sjukdomsprogression som på sätt och vis påverkade immunförsvaret? Vi är fortfarande inte helt säkra, men det verkar som att förändringar i immunsvaret har någon form av korrelation med de kliniska fenotyper som vi observerar. Och vi tror absolut att detta också kommer att vara fallet när vi tittar på olika patientmutationer.

Så om vi har individer som har GBA- eller LRRK2-mutationer, förväntar vi oss absolut att vi kommer att se väldigt olika immunsvar baserat på genetisk status och sjukdomsstatus. Och ett av de andra projekten som vi kommer att starta under de närmaste månaderna i mitt labb är att vi försöker förstå hur markörer för ett åldrande immunförsvar, ett åldrande immunförsvar, låter som ett vagt sätt att beskriva det, men i grund och botten är vi väldigt intresserade av immunosenescens och immuncellsutmattning och idén att [00:20:00] det finns ett undertryckt immunsvar som förekommer hos vissa patienter. Och vi kommer att titta på dessa fenotyper i olika LRRK2-mutationer, GBA-mutationer, idiopatisk Parkinsons sjukdom, män kontra kvinnor, för att försöka förstå hur dessa olika immunfenotyper korrelerar med klinisk och patologisk progression samt för att förstå hur det bidrar till denna heterogenitet.

Dr. Michele Matarazzo: Okej, så mycket arbete pågår. En av de saker som resultaten visar är att genetisk mutation också formar hur immunförsvaret reagerar på en patogen. Vad tror du att detta säger oss om infektioners eller miljöexponeringars roll vid Parkinsons sjukdom?

Dr. Rebecca Wallings: Jag tycker att det visar att det absolut finns en interaktion mellan gen och miljö, särskilt när det gäller immunförsvaret vid Parkinsons sjukdom. Jag tycker att LRRK2 är ett riktigt bra exempel för att verkligen betona den punkten där vi vet att LRRK2-mutationer inte är 100 % penetrerande.

Och vi vet att LRRK2 [00:21:00]-mutationer också är associerade med olika infektioner och andra inflammatoriska sjukdomar som Crohns sjukdom och ulcerös kolit. Det har studerats mycket väl inom tuberkulos. Vi vet att LRRK2 är funktionellt ansvarigt för immunsvar och svar på olika infektioner. Och jag tror att det i sig är ett stort bevis som tyder på att infektioner och den här typen av miljömässiga inflammatoriska utlösare spelar en roll i Parkinsons sjukdom.

Men jag tror också att om vi bara tittar på epidemiologiska data, som till exempel spanska sjukan, där vi ser att när det inträffade var det en enorm ökning av individer som diagnostiserades med Parkinsons sjukdom under de efterföljande åren, vilket tyder på att exponeringen för kroniska infektioner och efterföljande kronisk inflammation verkligen predisponerar individer som redan är i riskzonen, potentiellt genetiskt betingade för Parkinsons sjukdom, att sedan överskrida den tröskeln för att utveckla Parkinsons sjukdom och få den kliniska diagnosen.

Dr. Michele Matarazzo: [00:22:00] Toppen. Nu, med tanke på att du redan har presenterat några av de projekt du arbetar med för framtiden. Vilka skulle du säga är de nästa viktiga frågorna som behöver tas upp efter detta arbete?

Dr. Rebecca Wallings: Nej, absolut. En av de saker som mitt och Malus laboratorium är mest fokuserade på är hur vi riktar in oss på immunförsvaret, och även vem och när. Jag nämnde en av Julians andra artiklar där vi tittade på individer som har RBD och jämförde dem med individer som har tidig eller måttlig Parkinsons sjukdom.

Och det vi observerade var så intressant och det förändrade verkligen hur jag ser på inflammation vid Parkinsons sjukdom. Det vi fann var att individer som har RBD hade den här typen av hyperinflammatoriskt immunsvar mot olika immunaktivatorer. Men när man sedan gick från RBD till att titta på individer med tidig Parkinsons sjukdom och måttlig Parkinsons sjukdom och deras PBMC-immunsvar, var det nästan den här typen av [00:23:00] hyperaktivering följt av denna efterföljande hämning på detta stegvisa sätt där man har denna enorma aktivering av immunsystemet vid RBD.

Men när man går från RBD till tidig Parkinsons sjukdom till måttlig Parkinsons sjukdom blir den mer och mer undertryckt. Och det var väldigt förvånande eftersom vi tror att många inom området ser inflammation som något hyperaktivt. Den är förhöjd. Det är något som behöver undertryckas.

Det måste stoppas. Det är därför många av de kliniska behandlingar som har nått fas två kliniska prövningar har använt denna typ av hämmande, antiinflammatoriska metod. Men ingen av dessa kliniska prövningar har gett några lovande resultat. Jag tror, ​​och min hypotes om hela mitt laboratorium, är att vi har tittat på inflammation på lite fel sätt. Det verkar som att under de prodromala åren som leder fram till Parkinsons sjukdom, ja, det sker kronisk systemisk inflammation. Det finns potentiellt hyperinflammatoriska immunsvar. Men en sak som händer [00:24:00] i människokroppen, inför kronisk inflammation i allmänhet. Men om man sedan kombinerar det med ett åldrande immunförsvar, som naturligtvis blir mer undertryckt när vi åldras.

Immunförsvaret kommer att anpassa sig. Det kommer alltid att försöka modifiera sina egna reaktioner för att sluta skada värden. För det är dess prioritet, att det vill skydda värden, eller hur? Så om det bombarderas med denna kroniska inflammation, finns det denna hyperaktivering i åratal, med tiden kommer immunförsvaret att anpassa sig och det kommer att kompensera genom att undertrycka sig självt.

Och mycket av min forskning, som är en postdoktorsstudie med Malu som jag nu arbetar med i mitt eget laboratorium, tyder på att det faktiskt kan förekomma en hämning av immunförsvaret hos individer med Parkinsons sjukdom, vilket, när jag säger det, får vissa att titta lite konstigt på mig och fråga, vad menar du?

Det är inte vad fältet har sagt de senaste 10-20 åren, men det verkar som att immunförsvaret hos individer med Parkinsons sjukdom har en oförmåga att faktiskt lösa inflammationen, vilket är problemet. Det verkar finnas en låggradig kronisk inflammation vid baslinjen som alltid [00:25:00] är närvarande, men om man sedan drabbas av en infektion, cytokinaktivering, oavsett immunförsvarets utmaning, verkar det finnas en nästan oförmåga att reagera och lösa efterföljande inflammation, vilket innebär att den kroniska inflammationen bara stannar kvar. Under lång tid. Så istället för att försöka undertrycka ett potentiellt redan undertryckt immunförsvar, använder mitt laboratoriums tillvägagångssätt och vi försöker förstå om detta är ett terapeutiskt relevant sätt att rikta in sig på det vid Parkinsons sjukdom, men vi vill faktiskt, jag tänker inte säga aktivera immunförsvaret, utan föryngra immunförsvaret.

Försök att återföra den till ett tillstånd av homeostas där den kan reagera på immunförsvarsutmaningar på ett sätt som den en gång gjorde när den var mycket yngre, antar jag att det är ordet som beskriver den.

Dr. Michele Matarazzo: Så istället för att använda den hyperinflammationsfasen som ett fönster för att undertrycka den, är det att undvika att undertrycka den senare.

Dr. Rebecca Wallings: Ja. Så det är då, när [00:26:00] vi riktar in oss på det och hur vi riktar in oss på det ifrågasätts. Så sättet, och det här är ett absolut förenklat sätt att beskriva det, men sättet jag tänker på det i mitt huvud är om vi funderar på att rikta in oss på immunförsvaret hos individer som riskerar att drabbas av Parkinsons sjukdom, alltså de prodromala stadierna där det finns denna hyperaktivering som orsakar denna kroniska inflammation.

Hos dessa individer är det absolut vettigt att försöka undertrycka immunförsvaret eftersom vi vill bli av med den kroniska inflammationen. Men det verkar som att, åtminstone inom ramen för min forskning, just nu har det mesta av mitt forskningsfokus varit på LRRK2-mutationer. Så om detta är relevant för andra genetiska mutationer eller idiopatisk eller sporadisk Parkinsons sjukdom, är vi fortfarande inte helt säkra på.

Men det verkar som att åtminstone med LRRK2-mutationerna som vi har studerat i mitt labb, så verkar det som att när Parkinsons sjukdom väl debuterar och det finns kliniska symtom och de har fått diagnosen, så verkar det som att immunförsvaret faktiskt har denna typ av hämmande fenotyp.

Så potentiellt skulle det inte vara lämpligt att försöka använda den där hämmande [00:27:00] antiinflammatoriska metoden med dessa individer. Man skulle behöva prova en alternativ behandling för att återställa immunförsvaret till ett välfungerande tillstånd genom att, jag vill inte säga, öka aktiviteten. För man vill inte öka aktiviteten och stödja immunförsvaret som redan är dysfunktionellt.

Där har vi det. Ja.

Dr. Michele Matarazzo: Okej. Becky, tack så mycket. Om du var tvungen att välja ett budskap som du vill att en kliniker eller forskare som är intresserad av detta område ska ta med sig från din studie och ditt arbete, vad skulle det vara?

Dr. Rebecca Wallings: Jag vill att folk ska förstå att det perifera immunförsvaret bidrar till Parkinsons sjukdom. Mycket av vår forskning tyder nu på att det är systemisk inflammation vid Parkinsons sjukdom och andra neurogenerativa sjukdomar som är etiologiskt relevant. Det är inte bara neuroinflammation i centrala nervsystemet, det sker även utanför hjärnan, vilket jag tror öppnar upp en hel rad potentiella terapeutiska implikationer.

Immunsystemet utanför hjärnan är mycket lättare att [00:28:00] rikta in sig på. Snarare än att försöka rikta in sig på immunsystemet i hjärnan. Så om vi kan försöka förstå hur det perifera immunsystemet bidrar till dessa sjukdomar och hur vi potentiellt skulle kunna rikta in oss på det i samband med sjukdom, tror jag att det kommer att öppna upp för mycket mer tillgängliga behandlingar.

Dr. Michele Matarazzo: Becky, tack så mycket för att du var med mig idag. Det var verkligen en trevlig diskussion om ett mycket relevant och dåligt behandlat och förstått ämne, skulle jag säga. 

Dr. Rebecca Wallings: Tack så mycket. Det var ett nöje.

Dr. Michele Matarazzo: Okej, vi har diskuterat artikeln "Parkinson's Linked LRRK2 and GBA1 mutations modulate the perifer immune response to Pseudomonas aeruginosa" som publicerades i Movement Disorders Journal.

Så jag uppmanar dig verkligen att gå och ta en titt och tackar för att du lyssnade. [00:29:00] [00:30:00]