Neuropsykiatriska egenskaper hos punding och hobbyism vid Parkinsons sjukdom

Och de beskrev en beteendeavvikelse, som var ganska vanlig bland amfetaminmissbrukare, som kännetecknas av komplext stereotypt, NoGo-orienterat beteende, vilket kunde vara kontinuerlig sortering, hantering, manipulation av föremål, mekanik med elektronisk utrustning, meningslös körning, omkringvarv, hamstringsbeteende och ett annat exempel.

I en artikel från Kalifornien fann de faktiskt detta beteende hos en fjärdedel av alla patienter som var beroende av amfetamin. Det är intressant eftersom termen "punding" ursprungligen myntades i Sverige och kan översättas till "tråkiga huvuden". När man tänker på Parkinsons sjukdom publicerades den första beskrivningen 1994 av Friedman. Han beskrev en 65-årig manlig PD-patient som började blanda och sortera papper, meningslöst i timmar och åter timmar, och även sjunga okontrollerat. Och detta var ganska dramatiskt eftersom det hände omedelbart efter en ökning av levodopa.

Så snart de minskade levodopa tillbaka till den tidigare dosen var deras beteenden helt försvunna.
 

[00:02:56] (Värd) Dr. Hugo Morales:
Intressant. Så vi lär oss från dessa studier och observationer av patienter som använder amfetamin att de börjar utveckla dessa onormala beteenden som kan se ut som en överdriven normal repertoarrörelse. Och det är talande på grund av dessa läkemedel som kan förstärka det dopaminerga systemet.

Men jag undrar över fenomenologin kring Parkinsons sjukdom. Och särskilt med punding, det sammanhang i vilket dessa patienter utvecklar beteendena. Är det bara vilken rörelse som helst, något speciellt specifikt motoriskt beteende? Tenderar de att upprepa vad de brukade göra tidigare, eller är det något nytt?
 

[00:03:40] Dr. Pedro Barbosa:
Åh, det är en ganska intressant poäng eftersom att vara idiosynkratiskt. Så tidigare hobbyer eller yrken eller vad som helst som patienten brukade göra. Så vissa motoriska program från tidigare rutiner kan införlivas i att vara känslig. Och detta kan vara enkelt eller mer komplext, men det är intressant att lägga märke till att att vara känslig är meningslöst.

Det kan verka avsiktligt, men det är det inte. Så om du till exempel har en musiker som har en stor samling CD-skivor, kan deras beteende vara att sortera CD-skivor hela natten och på morgonen blir det kaos och ingenting organiserat. Så en författare kan faktiskt spendera timmar med att skriva meningslösa ord. Och så vidare. Så en av de klassiska beskrivningarna är en sömmerska som organiserar knappar hela natten, vilket faktiskt publicerades av professor Lees grupp tidigare.
 

[00:04:42] (Värd) Dr. Hugo Morales:
Och bara av intresse, när dessa patienter är igång, är de i sitt bästa motoriska svar eller kan de vara antingen avstängda eller på, eller det spelar ingen roll.
 

[00:04:55] Dr. Pedro Barbosa:
En bra fråga. De tenderar faktiskt att vara det. Och även punding har associerats med dyskinesier. Det finns en högre andel patienter med punding som uppvisar dyskinesier. Man måste också vara misstänksam mot patienter med punding om de står på högre doser av dopaminbehandling, för om man tittar på förekomsten av punding har tidigare studier visat att cirka 2 % till 4 % av patienterna i en allmän population av Parkinsons sjukdom har pundingbeteende.

Men om man tittar på individer som får en hög dos dopaminbehandling, går prevalensen faktiskt hela vägen upp till 14 %. Och det är individer som använder mer än 800 levodopaekvivalenta enheter per dag av dopaminbehandling.
 

[00:05:48] (Värd) Dr. Hugo Morales:
Angående samma ämne, pundingens fenomenologi, undrar jag om det finns någon skillnad mellan män och kvinnor i hur de utför denna punding. Har du sett några skillnader hos de patienter du har studerat?
 

[00:06:02] Dr. Pedro Barbosa:
Ja. Flera författare har rapporterat att det finns en skillnad mellan manliga och kvinnliga patienter. Manliga patienter skulle demontera elektronisk utrustning och arbeta med verktyg hemma, medan kvinnor skulle lägga mer tid på att organisera och städa upp – vilket är ganska svårt att avgöra om är biokemiskt eller kulturellt, eftersom, som vi sa tidigare, punding faktiskt är motoriska program från tidigare eller motoriska rutiner som upprepas överdrivet mycket på grund av dopaminerg stimulering.
 

[00:06:40] (Värd) Dr. Hugo Morales:
Med dessa repetitiva och komplexa beteenden, lyckas de verkligen med uppgiften? Utför de faktiskt uppgifterna korrekt, eller har de brister bakom dessa motoriska uppgifter?
 

[00:06:52] Dr. Pedro Barbosa:
Ja, det är ganska intressant eftersom ett av sätten som hjälper dig att identifiera om ett beteende är att det oftast tenderar att lämna kaos efter sig. Att städa upp gör faktiskt aldrig att det blir bättre. Så patienterna tillbringade hela natten med att städa upp, men det slutar med att de lämnar en stor röra.

 Det finns några patienter som tidigare var byggnadsarbetare som började riva ner väggar, bara för att kontrollera var ledningarna var placerade och faktiskt låtsades renovera sitt hem, men som aldrig, aldrig avslutade renoveringen. Och det är också ganska vanligt att patienter demonterar elektronisk utrustning och aldrig monterar ihop den igen. Så det är en intressant poäng som klinikern alltid kan leta efter: om kaos lämnas kvar är det en improduktiv aktivitet, det är förmodligen skräp.
 

[00:07:49] (Värd) Dr. Hugo Morales:
Ja, det är en bra klinisk pekare. I din studie jämför du och dina medförfattare Parkinsons sjukdomspatienter med att vara nervösa och hobbyister, och utan dem, och betonar bara de neuropsykiatriska aspekterna, nämligen humörstörningar och frontal kognitiv funktion. Berätta vad du finner i den här studien.
 

[00:08:10] Dr. Pedro Barbosa:
Problemet är att det finns för mycket vi inte vet om "punking". Så vi hade möjlighet att bedöma 21 Parkinsonspatienter med "punking"-beteende och jämföra dem med 26 patienter med överdrivna hobbyer, men inget "punking"-beteende. Vi jämförde också en kontrollgrupp på 25 Parkinsonskontroller utan "punking" eller andra impulsiva tvångsmässiga beteenden.

Så vad vi fann var ökade ångestnivåer hos patienter med överdriven hobbyverksamhet. Och om man tittar på patienter med överdriven hobbyverksamhet, fanns det faktiskt en högre belastning av motoriska symtom mätt med UPDRS3 och sämre frontallobsfunktion jämfört med överdriven hobbyverksamhet. Frontalfunktion mättes faktiskt med frontal assessment battery. Vi gjorde också Montreal kognitiv bedömning. Så, som med alla artiklar, behöver dessa resultat replikeras av andra studier. Men det intressanta är att det som verkar skilja dessa patienter med överdriven hobbyverksamhet från överdriven hobbyverksamhet är frontal dysfunktion.

Om jag får avvika lite från nomenklaturen, eftersom vi pratar om impulsivt-tvångsmässigt beteende och vissa kliniker, när de går till PubMed för att studera, ser ibland impulskontrollstörningar, dopamindysregleringssyndrom. Så det finns några beteendeavvikelser vid Parkinsons sjukdom som är en konsekvens av användningen av dopaminerg ersättningsterapi. Och detta faller inom två kategorier. Den första är impulskontrollstörningar, vilka är hypersexualitet, patologiskt spelberoende, tvångsmässigt shopping och ätande. Och de har beteenden som faller på den tvångsmässiga sidan av spektrumet, vilket är dopamindysregleringssyndrom, beroende av levodopatabletter och slumpmässigt beteende, vilket vi pratar om. Så impulskontrollstörningar ses oftare vid användning av dopaminagonister, särskilt orala, icke-ergoliniska agonister, vilka också tenderar att vara mycket starka dopaminerga D3-receptoragonister, medan tvångsmässigt beteende är mer förknippat med en medicin som stimulerar dopaminerga D1- och D2-receptorer, såsom levodopa och apomorfin.

Detta är en stor skillnad mellan beteendena. Vanligtvis signalerar hjärnan en givande aktivitet genom att flytta dopaminfrisättningen till nucleus accumbens, som är en del av ventrala striatum. Nucleus accumbens har kopplingar till prefrontala cortex, så för mycket dopamin i nucleus accumbens kommer att signalera en belöning. Samtidigt, genom dopaminerga hämmande kopplingar, kommer det att minska inputen från prefrontala cortex. Prefrontala cortex uppgift är att flytta uppmärksamheten till en annan aktivitet. Så för mycket dopamin är en belöning. Även prefrontala cortex kommer att lämna hjärnan för att njuta av den belöningsaktiviteten ett tag.

Så om du har för mycket dopamin kommer prefrontala cortex-inputen att minska. Och om du redan har en minskad frontal striatal hämning, vilket vi fann hos våra patienter med punding, kan detta förklara pundingbeteendet.

Så det är för mycket dopamin i en frontal prefrontal cortex, kanske är den inte redan i bästa skick, låt oss säga. Så detta skulle kunna vara den huvudsakliga mekanismen bakom det manipulerande beteendet.
 

[00:12:10] (Värd) Dr. Hugo Morales:
Så, detta är mycket relevant för klinisk praxis. Jag tror också, baserat på vad du har funnit i dina tidigare studier, att det verkar finnas åtminstone en patofysiologi i denna impulskontrollmekanism, och att den skiljer sig från impulskontrollstörningar baserat på segregationen av signalvägarna. Och vad du nämnde är att den ventrala signalvägen med nucleus accumbens är hybrid, dopaminerg och sedan har en effekt på prefrontala cortex, och sedan fungerar inte prefrontala cortex så bra för att förhindra repetitivt beteende eller stoppsignaler. Detta är mycket intressant.

Jag antar att den andra frågan som också är relevant för klinisk praxis är hur patienter med punding bör hanteras medicinskt och vad är det långsiktiga resultatet för dessa patienter?
 

[00:13:07] Dr. Pedro Barbosa:
En annan sak som jag tycker är viktig när man misstänker att patienten har misstanke om dopamin är att patienten har ett högt misstankeindex. Det är ganska vanligt att patienter underrapporterar. Och inte bara misstanke, utan alla impulskontrollstörningar och även dopaminregleringssyndrom. Och det finns förmodligen många faktorer som förklarar detta. Brist på insikter är förmodligen en viktig faktor. Patienter misslyckas med att koppla sitt beteende till Parkinsons sjukdom eller behandlingen. Döljande, förlägenhet – läkaren behöver ha ett högt misstankeindex, särskilt hos patienter med dyskinesier och/eller höga doser dopaminerg ersättningsterapi. Om man letar efter behandlingar finns det inga randomiserade kliniska prövningar som kan vägleda behandlingen här. Men det vi vet från många tidigare rapporter är att den viktigaste punkten är att minska dopaminersättningsterapin. Ett sätt att börja göra detta är att stoppa räddningsdoser, vilket har föreslagits av många författare eftersom dessa patienter också har hög risk för dopaminregleringssyndrom. Så om man slutar med räddningsdoser är det en bra början, men de flesta av dem kommer att behöva ytterligare minskning av mängden behandling de får.

Det jag vanligtvis gör är att försöka rensa upp eller kanske förenkla behandlingsregimen. Och jag tenderar att försöka minska eller sluta med dopaminagonister. Även om dopaminagonister är förknippade med impulskontrollstörningar, vet vi från patienter med dopamin dysregleringssyndrom att minska dopaminagonister är en effektiv åtgärd för att förbättra deras beteende, och det hjälper också till att minska den totala mängden dopaminerg ersättningsterapi. Och sedan kan man förenkla levodopa-regimen, man kan också se över om en patient tar apomorfin, försöka undvika akutdoser av apomorfin – inte alla platser i världen har apomorfin ännu.

En annan viktig sak som behöver beaktas är selegilin. Selegilin är en MAO-hämmare som har amfetaminliknande metaboliter. Och som vi såg tidigare har amfetamin associerats med ångestkänsla. Så om möjligt, om din patient använder selegilin, sluta även med selegilin, kom ihåg det. Och sedan går vi till antipsykotika... det finns faktiskt motstridiga data. Det enda antipsykotika som har rapporterats förbättra ångestkänslan är quetiapin. Och detta gjordes faktiskt efter att minskningen av dopaminbehandling inte var framgångsrik, antingen för att patienterna redan hade, låt oss säga, motoriska symtom som var för vanliga, så på grund av motoriska handikapp. Och man kan använda quetiapin för att låta patienterna fortsätta med samma medicinering.

Så det finns fallrapporter om förbättringar, men det finns också, jag tror, ​​ett par fallrapporter om patienter som utvecklar stress på quetiapin. Men detta kan vara en slump eftersom patienterna redan använde höga doser dopaminbehandling. Ett annat motsägelsefullt läkemedel är amantadin. Amantadin har korrelerats med impulskontrollstörningar i en stor studie, men det finns också en hel del rapporter om att amantadin förbättrar patologiskt spelande och impulskontrollstörningar. Läkemedelsmässigt tror jag att huvudmålet är att minska dopaminbehandling. Om din patient blir alltför nedsatt kan du också använda quetiapin. Och kom också ihåg att involvera familjemedlemmar och vårdgivare.
 

[00:16:53] (Värd) Dr. Hugo Morales:
Den andra frågan, och den är också i linje med behandlingen, hos den här patienten där ni har gjort allt, justerat medicinering, justering av selegilin eller förhindrat användningen av detta – det är extremt användbart, men hur är det med fortsatt dopaminogen behandling med antingen apomorfininfusion, med levodopa intestinal gelinfusion eller till och med djup hjärnstimulering? Har ni erfarenhet av dessa behandlingar hos patienter med pund?
 

[00:17:23] Dr. Pedro Barbosa:
Ja. Så intressant fråga. Vi vet mer om impulskontrollstörningar och dopaminregleringssyndrom. I teorin, om man ger en mer kontinuerlig stimulering av dopaminreceptorer som kan uppnås genom infusionsbehandlingar, såsom apomorfin och duodopa intestinalgel, skulle dopamin kunna vara mindre förstärkande. Detta skulle förmodligen kunna vara fördelaktigt för patienter med impulskontroll, men vi saknar data.

När jag var i Storbritannien och arbetade med professor Tom Warner hade jag faktiskt några patienter som använde apomorfin, vilket de också började med redan under professor Angeles. Så de tenderar faktiskt att förbättras. Alla impulsiva tvångsbeteenden vi såg med apomorfin är faktiskt mer förknippade med impulsivt tvångsbeteende.

Men om man ger kontinuerlig stimulering och minskar den totala mängden medicinering man får, gynnas de faktiskt av förbättrade impulskontrollstörningar, dopaminsyndrom och irritation. Men jag måste säga att mitt intryck är att man måste minska den totala mängden dopaminersättningsterapi de får.

Och när det gäller djup hjärnstimulering kan det vara effektivt. Det har visats att patienterna på lång sikt, trots djup hjärnstimulering av subthalamuskärnan, vilket ökar impulsiviteten omedelbart efter operationen, tenderar att förbättra sina impulsiva tvångsbeteenden på medellång och lång sikt eftersom de kan minska den totala mängden medicinering de får avsevärt.
 

[00:19:05] (Värd) Dr. Hugo Morales:
Nu, bara för framtida forskning och kliniska studier, vilka frågor förblir obesvarade vid studien av patienter med Parkinsons sjukdom?
 

[00:19:16] Dr. Pedro Barbosa:
Vi hade möjlighet att undersöka det långsiktiga scenariot för individer med alla typer av impulskontrollstörningar, impulsiva tvångsmässiga beteenden, faktiskt. Och vi fann att trots tidiga rapporter om en signifikant förbättring av impulskontrollstörningar på medellång sikt – om man tittar på ett längre scenario, så förblir en hög andel patienter symtomgivande.

Nästan alla förbättras dock. Så deras beteenden är inte längre lika störande som de var. Men så mycket som 50 % av patienterna med dopamin dysregleringssyndrom och impulsiva tvångsmässiga beteenden i allmänhet kan vara symptomatiska på lång sikt.

Men vi behöver fortfarande mer data om det långsiktiga scenariot. Så detta är en av de obesvarade frågorna.

Den andra frågan om punding är varför vissa individer utvecklade punding och andra inte. Och detta kan också extrapoleras till alla impulsivt-kompulsiva beteenden vid Parkinsons sjukdom. Så vad vi vet: Det finns ett starkt samband med dopaminbehandling, men inte alla individer kommer att utveckla punding.

Och vad är förhållandet mellan punding och dyskinesier? Är punding besläktat med dyskinesier, vilket betyder att dyskinesier är ett överdrivet förenklat motorprogram som har sitt ursprung i dorsala striatum, och är punding ett överdrivet komplext motorprogram som har sitt ursprung i en annan del av hjärnan?

Vi behöver också förstå de andra signalsubstanserna, vilka roller spelar de? För när vi pratar om dopamin är detta en förenkling. Dopamin är den huvudsakliga signalsubstansen i det dopaminerga belöningssystemet.

Men dessa har input från många andra neurotransmittorer, såsom opioider, serotonin, till och med cannabinoidsystem. Så detta är ett ganska intressant ämne eftersom det får en att undra över frivillig kontroll, fri vilja också, och hur patienter kan uppleva en dramatisk förändring i personlighet eller beteenden. Jag pratar inte bara om att vara impulsiv, utan om alla impulsiva-kompulsiva beteenden och vad som händer med hjärnan hos dessa människor. Vi behöver mer medvetenhet om människors tvångsmässiga beteende. Vi behöver också fler studier, men förhoppningsvis kommer detta med tiden.
 

[00:21:50] (Värd) Dr. Hugo Morales:
Jag är ganska säker på att efter att ha lyssnat på den här intervjun kommer fler lyssnare och forskare att ha ett större intresse för ämnet och säkerligen ge fler idéer till forskning. Men jag vill tacka dig igen, Pedro, för att du delar med dig av dina insikter i fenomenologin och egenskaperna hos punding vid Parkinsons sjukdom.
 

[00:22:15] Dr. Pedro Barbosa:
Jag uppskattar inbjudan. Det har verkligen varit ett nöje att prata med dig.
 

[00:22:20] (Värd) Dr. Hugo Morales:
Jag uppmanar våra lyssnare att läsa artikeln "Neuropsykiatriska egenskaper hos pundning och hobbyism vid Parkinsons sjukdom" i januarinumret av Movement Disorders Clinical Practice, och att hålla utkik efter de kommande avsnitten av MDS-podden.