Neurovaskulär hälsa och Lewykroppssjukdomar, var ligger sambandet?

Tack vare de senaste framstegen och upptäckterna kommer vi att diskutera sambandet mellan kärlsystemet och neurodegeneration, särskilt Lewykroppssjukdomar. Vår gäst är den första författaren till översikten. Hon är Sephira Ryman från neurologiska institutionen vid University of New Mexico Albuquerque i USA och även från Mind Research Network.

Artikelns titel är Onormal cerebrovaskulär aktivitet, perfusion och glymfatisk clearance vid Lewykroppssjukdomar. Så Sephira, välkommen till MDS-podden. 

[00:00:51] Professor Sephira Ryman: Tack för att jag fick vara här. Jag är så glad att vara här.

[00:00:54] Dr. Michele Matarazzo: Jag skulle vilja utgå från bakgrunden till problemet här, som neurolog med rörelsestörningar [00:01:00]. Jag måste erkänna att vaskulärneurolog och specialist på rörelsestörningar inte delar mycket i vår vanliga rutin på sjukhuset. Hur kom det sig att du fokuserade på sambandet mellan neurovaskulär hälsa och Lewykroppssjukdomar?

[00:01:14] Professor Sephira Ryman: Så jag uppskattar verkligen den här frågan. Jag är klinisk neuropsykolog. Och jag tar emot patienter inom i princip alla discipliner, från neurologi, psykiatri och internmedicin. Och det är alltid intressant hur var och en av de olika specialiteterna verkligen konceptualiserar sjukdomsmekanismer, även inom neurologiska specialiteter.

Så i min praktik är vaskulära riskfaktorer alltid stora varningssignaler. Vi vet att det verkligen finns viktiga prediktorer för negativa kognitiva utfall. När det gäller rörelsestörningar lär vi oss uppenbarligen att vi vill utesluta vaskulär parkinsonism från idiopatisk Parkinsons sjukdom, men jag var aldrig riktigt nöjd med vissa av de mekanismer [00:02:00] som vi lär oss om, gällande Parkinsons sjukdom och den vaskulära påverkan på kognitiva utfall. Det är ett ganska dunkelt ämne om man verkligen dyker in i det och det finns så många olika ramverk för hur man ens ska närma sig det ämnet. Jag arbetade på Pacific Udall Center, som är ett stort Parkinsoncenter som fokuserar på kognition, samt Stanford Alzheimer's Disease Research Center, som uppenbarligen är skärningspunkten mellan minnesstörningar och rörelsestörningar.

Så jag tror att jag har haft turen som neuropsykolog att på sätt och vis befinna mig i skärningspunkten mellan alla dessa olika områden och på sätt och vis samlat de olika perspektiven under min utbildning. Jag hade verkligen turen att komma tillbaka till New Mexico där jag nu arbetar inom rörelsestörningar här med Dr. Pirio Richardson, som har varit ett fantastiskt stöd. Jag har arbetat med Andrew Mayer, som på sätt och vis förklarar neurovaskulära [00:03:00] faktorers roll i utfallet av traumatiska hjärnskador. Och slutligen Gary Rosenberg, som är vaskulär neurolog, och han har gjort en del grundläggande arbete inom mekanismerna för cerebrovaskulär småkärlssjukdom. Och allt detta har sammanförts i ett RO3-projekt som vi gör nu, där vi utvärderar cerebrovaskulära bidrag till kognitiv försämring vid Lewykroppssjukdomar.

Mina tidiga uppfattningar om detta skiljer sig faktiskt något från vad som framkom i denna översiktsartikel. Baserat på vad vi vet om cerebrovaskulär sjukdom, var mina tidiga tankar att det kanske var denna samtidig förekommande sjukdomsprocess.

Så,

 I likhet med Alzheimers sjukdom har vissa individer samtidig cerebrovaskulär sjukdom, och det förutsäger definitivt sämre kognitiva resultat. Men när vi samlade in data och började titta på detta nya paradigm för cerebrovaskulär reaktivitet, vilket i huvudsak innebär att man placerar individer i MR-skannern och exponerar dem för koldioxid, vilket framkallar detta robusta cerebrovaskulära svar. Och det vi fann var ganska intressant, eftersom Parkinsonspatienter uppvisade ett ganska signifikant fördröjt svar, såväl som generellt minskat svar i förhållande till de friska kontrollerna i vår studie, detta stred verkligen mot vår uppfattning om samtidig sjukdom, eftersom vi såg det vara riktigt robust hos alla Parkinsonspatienter. Men det var ett av de fynd som i huvudsak öppnar upp fler frågor än det besvarar, eftersom det antyder att det är mer centralt för sjukdomen.

[00:04:45] Dr. Michele Matarazzo: Ja. Det är väldigt intressant. Du berörde många olika aspekter som är extremt intressanta och de är grundläggande för vad neuropatologin är och vad som är grunden till dina Lewy-sjukdomar. Du pratade om kopatologi. Du pratade om hur [00:05:00] kärlhälsan påverkar vissa aspekter av kroppens sjukdomar, såsom kognition, men också hur kärlproblemen är inneboende i själva sjukdomarna i underkroppen. Och jag tror, ​​som du sa, att det finns många obesvarade frågor som du försöker besvara på något sätt i den här recensionen.

Och det finns faktiskt tre aspekter som är i fokus här i din granskning, nämligen cerebrovaskulär aktivitet, perfusion och glymfatisk clearance. Och de är alla relaterade till något som du kallar den neurovaskulära enheten eller det neurovaskulära komplexet. Det är några begrepp som kanske är väldigt tydliga för dig, men som inte finns i det dagliga ordförrådet för experter på rörelsestörningar.

Kan du förklara vad dessa termer betyder och deras betydelse i samband med Lewykroppssjukdomar?

[00:05:50] Professor Sephira Ryman: Ja, absolut. Så jag är säker på att era lyssnare är medvetna om att många olika discipliner har varit intresserade av denna neurovaskulära enhet, som i stort sett [00:06:00] är interaktionen mellan neuroner, gliaceller och det cerebrovaskulära systemet. Termen neurovaskulär koppling används oftast för att förstå den interaktionen, som ni vet, initialt kanske konceptualiserades som ett enriktat förhållande, men det uppskattas alltmer på det här sättet, det finns ett dubbelriktat förhållande mellan neuroner och gliaceller och det cerebrovaskulära systemet. Och man kan dela upp de olika komponenterna i dessa system baserat på deras roller, det finns rollen att ge adekvat perfusion till hjärnan och sedan finns det också blod-hjärnbarriären, som möjliggör passage av blod. Selektiva substanser in och ut ur hjärnan samt viss avfallshantering. Och sedan är den tredje komponenten det glymfatiska systemet, vilket är ett relativt nytt system som vi verkligen försöker [00:07:00] förstå på en grundläggande nivå. Men vi vet att det är väldigt aktivt under sömnen och är involverat i utsöndringen av slaggprodukter i hjärnan. Och jag tror att en sak som vi lyfter fram i översiktsartikeln, vilket ur mitt perspektiv är särskilt viktigt för rörelsestörningar, är att den tidiga konceptualiseringen av neurovaskulära enheter verkligen fokuserade på den interaktionen, men en senare utvidgning av konceptet har nu kallat det det neurovaskulära komplexet.

Och den skillnaden gör är att det finns så många uppströmspåverkningar på neurovaskulär koppling som vi delvis har försummat att inkludera, och med tanke på de fynd jag nämnde tidigare såg vi att Parkinsonspatienter har en global fördröjning i sitt cerebrovaskulära svar. Det belyser för mig att det kanske finns vissa uppströmspåverkningar eftersom det verkar vara så brett spridd över hjärnan. Det är inte nödvändigtvis specifikt för någon region. Och jag tror att det verkligen belyser den komplexa rollen mellan det autonoma systemet och att tillhandahålla tillräckligt blodflöde, såväl som rollen av kardiovaskulära riskfaktorer.

Så vi framhäver detta som ett verkligt viktigt område för framtida forskning för att på sätt och vis börja förstå den cerebrovaskulära aktiviteten.

[00:08:21] Dr. Michele Matarazzo: Ja. Jag gillade verkligen figurerna i artikeln eftersom man verkligen kan se uppströms- och nedströmseffekten av vad det neurovaskulära komplexet är och hur det interagerar med många olika saker i hjärnan. Och det är väldigt komplext och det finns många loopar som är väldigt svåra att dissekera.

Och jag tror att det kommer att finnas mycket forskning som kommer att hjälpa oss att förstå hur detta påverkar dessa sjukdomar i framtiden. Om vi ​​nu går tillbaka till en av dessa aspekter, som du nämnde i artikeln, finns det bevis för att det cerebrovaskulära blodflödet påverkar vissa steg i den neurodegenerativa kaskaden vid Parkinsons sjukdom.

Hur [00:09:00] händer detta? Vad jag menar är vilka faktorer är inblandade och vilka konsekvenser har det i hjärnan, såsom alfa-synuklein-aggregering eller neuronal förlust, vilket är några av de saker du nämnde i artikeln. Ja, så en av de 

[00:09:15] Professor Sephira Ryman: Det jag försökte besvara är, du vet, om det här är något som vi, om vi ser förändrad cerebrovaskulär aktivitet i översiktsartikeln, så belyser vi också att det finns ganska konsekventa fynd som visar minskad perfusion i regioner som är centrala för Parkinsons sjukdom. Jag ville utforska att detta i hög grad är en sorts hypotesgenereringsaktivitet i detta skede. Men du vet, vilka är de potentiella mekanismerna, om det här är potentiellt tidiga sjukdomsprocesser, hur kan de påverka etablerade sjukdomsprocesser som alfa-synuklein-aggregering och neuronal förlust.

Så en av sakerna är den mest uppenbara mekanismen, om du [00:10:00] får minskad perfusion, kan du ha hypoxi (otillräcklig glukos). Det finns flera grundläggande studier som har kopplat hypoxi och otillräcklig glukos till initieringen av alfa-synuklein-aggregering. De flesta studierna har inte kopplat hypoxi till förändrad cerebrovaskulär aktivitet, vilket är något vi, vi lyfter fram i artikeln. Men det finns många potentiella olika vägar som kan påverka varandra. Det finns definitivt en ökning av reaktiva syreradikaler som potentiellt kan skada mitokondrierna, man kan se ökade inflammatoriska reaktioner. Och sedan är den andra komponenten i vår modell en sorts episodisk hypoperfusion som vi tror är en nyckelmekanism, men sedan finns det denna typ av fel i det metaboliska clearance-systemet, vilket är det glymfatiska systemet som vi har nämnt. 

Men det är definitivt ett ämne som är [00:11:00] intressant och gäller för neurodegenerativa tillstånd. Om vi ​​betonar att felveckning och aggregering av olika proteiner orsakar dessa sjukdomar, skulle det vara särskilt spännande om vi kunde förstå hur felet i detta clearance-system kan påverka dessa sjukdomsprocesser och potentiellt belysa en väg för intervention.

[00:11:24] Dr. Michele Matarazzo: Javisst. Och när man tänker på interventionen och hur den påverkar eller till och med relaterar till Parkinsons sjukdom, så vet man att det här, som till exempel cerebralt blodflöde, påverkar eller till och med relaterar till Parkinsons sjukdom. Ett av problemen är att vi måste mäta det noggrant. Och den cerebrovaskulära reaktiviteten, som är ett av de resultatmått eller biomarkörer som ni undersökte, men vilka biomarkörer har vi generellt?

Om du kan berätta lite mer om den specifika mätningen eller vad vi mer kan göra för att mäta hälsan hos vårt neurovaskulära system in vivo.

[00:11:54] Professor Sephira Ryman: Ja, så det finns en hel del arbete inom områdena vaskulär [00:12:00] kognitiv funktionsnedsättning som har kommit längre när det gäller att utveckla dessa MR-biomarkörer och mycket av det arbetet fokuserar på flare-avbildning, kvantifiering av vit substans hyperintensiteter, vissa diffusionstensoravbildningstekniker. Och jag tror att det är en utmaning. När det gäller rörelsestörningar är vi inne i den där komplicerade, potentiellt samförekommande cerebrala småkärlssjukdomen som vi kanske fångar med flare-avbildning, men nu, baserat på vårt arbete, övergår vi till att tänka att kanske några av dessa faktiskt är mer centrala för sjukdomsprocessen.

Så vår översiktsartikel fokuserade på perfusion, vilket innebär att kvantifiera cerebralt blodflöde, vilket vanligtvis baseras på arteriellt spinn, märkning, avbildning och sedan paradigmet för cerebral vaskulär reaktivitet, som jag nämnde tidigare, vilket är ett riktigt bra paradigm för att fånga hur robust den cerebrala vaskulära responsen är genom att [00:13:00] använda koldioxid.

Vi utmanar i princip systemet så att vi kan se hur robusta de svarar för varje individ. Så på sätt och vis ser jag det som ett stresstest för ditt cerebrala kärlsystem. Du utmanar det, och sedan kan du kvantifiera olika aspekter av svaret. Och sedan det glyfatiska systemet, jag skulle säga att vi inte har många bra mått just nu. Det finns en diffusionstensoravbildningsmetrik som tittar längs de perivaskulära utrymmena för att kvantifiera diffusionen längs det utrymmet. Det finns några studier som kvantifierar bihålorna, vissa tittar på flödet. Vissa tittar bara på volym och sånt överlag.

Så många indirekta metoder är på gång. Och en av de saker jag faktiskt är särskilt intresserad av är att det faktiskt finns mycket arbete som belyser exponering för koldioxid. Eller en förändring i cerebrospinalvätskans flöde [1:00:14] i mycket större grad än andra komponenter som hjärtpulsatilitet, eller bara allmän andning. Så vi vet, när det gäller att studera det glymfatiska systemet, att både hjärtsignal och andning har denna typ av pulserande inverkan på cerebrospinalvätskans flöde.

Så det aktiverar faktiskt på sätt och vis lymfsystemet i brist på ett bättre ord, men vårt paradigm för cerebrovaskulär reaktivitet driver faktiskt också CSF-flödet. Vi arbetar nu på ett manuskript som illustrerar att dessa faktiskt är nära kopplade. Så när det gäller biomarkörerna skulle jag säga att vi har mycket arbete att göra, nästan med att differentiera mekanismerna och interaktionen mellan potentiell cerebrovaskulär småkärlssjukdom kontra vad som kan vara centralt för Parkinsons sjukdom, innan vi verkligen kan försöka få en biomarkör för att kunna kvantifiera det systemet och på sätt och vis differentiera patienter från kontrollpersoner. 

[00:14:59] Dr. Michele Matarazzo: [00:15:00] Ja, jag tror att det låter som att vi är i ett mycket tidigt skede av detta för att förstå vilka biomarkörer som är bäst för att undersöka olika aspekter. Vi kommer förmodligen att använda olika biomarkörer för att undersöka olika aspekter av vår neurovaskulära hälsa och hur den påverkar neurodegeneration och specifikt Lewykroppssjukdomar.

Och medan du pratade, ett annat stort problem är det klassiska problemet med association kontra kausalitet eftersom det kan finnas många saker som kommer att vara associerade med Parkinsons sjukdom eller Lewybody-demens, men att förstå vad som orsakar vad, det kommer att bli väldigt komplicerat om vi inte får en mycket bra biomarkör och vi kan tillämpa den longitudinellt och förmodligen till och med ett prodromalt stadium i Lewybody-sjukdomar. Och faktiskt har du diskuterat en hel del. [00:16:00] av det glymfatiska systemet redan, som om det vore en normal sak. Men när jag studerade medicin existerade det inte. Så låt oss bara gå tillbaka lite till det. Och låt oss förklara lite för vår publik, vad det är och vad är dess fysiologiska roll i den friska hjärnan och vilka bevis har vi för att det har något att göra med Parkinsons sjukdom och Lewybody-sjukdomar.

[00:16:26] Professor Sephira Ryman: Absolut. Japp. Man märker att jag blir exalterad av att prata om det glymfatiska systemet.

Så jag är säker på att alla era lyssnare vet att det är, det är etablerat att den typen av grundläggande modeller eller CSF flödar från choroid plexus genom ventrikulärsystemet och subaraknoidala utrymmen, och slutligen absorberas in i araknoidalgranulationen.

Så det glymfatiska systemet är nästan som en förlängning av det systemet på sätt och vis. Vi lär oss att en del av cerebrospinalvätskan flödar in i de perivaskulära utrymmena som omger blodkärlen. [00:17:00] Och teorin är att det på sätt och vis trycks in i det interstitiella utrymmet och att det finns någon form av, de kallar det bulkflöde eller flöde mellan de olika perivaskulära utrymmena och det flödet är det som hjälper till att rena metaboliska avfallsprodukter. Och sedan tas det upp och överförs till de meningeala lymfkärlen för rengöring. Så historiskt sett hade vi inte det, vi trodde i princip bara att hjärnan inte riktigt hade ett lymfsystem eller motsvarande som det perifera systemet har. Så det glymfatiska systemet som vi nu inser finns det vissa paralleller där. Och mycket av det grundläggande arbetet har fokuserat på sömn. Så vi vet att systemet är särskilt aktivt under sömn. Aquaporin 4-kanalerna är just dessa kanaler som öppnas upp under våra icke-REM-sömnfaser, och de möjliggör faktiskt att betydligt mer interstitiell [00:18:00] vätska transporteras in i systemet. Och en viktig sak som var relevant för det cerebrovaskulära systemet är att vi nu inser att det cerebrovaskulära systemet också är en typ av... pulseringen i det cerebrala vaskulära systemet eller förändringar i blodflödet kan faktiskt vara en mekanism genom vilken den typ av vätskeflöde färdas genom det interstitiella utrymmet. Så jag tror definitivt att det är ett system där det fortfarande finns flera okända faktorer. Det finns så många komponenter som är något spekulativa. Och även frågan om huvudflödet färdas från de perivaskulära utrymmena till de perivenösa utrymmena är kontroversiell.

Vissa menar att det kanske bara sker lokalt utbyte inom de periartella utrymmena. Förhoppningsvis är det en hyfsad introduktion, men jag är säker på att vi kommer att lära oss mycket om det här systemet under de [00:19:00] kommande åren.

[00:19:01] Dr. Michele Matarazzo: men på senare tid har det nästan varit en hype kring det glymfatiska systemet nuförtiden. Så de pratar mycket om möjligheten att det glymfatiska systemet ansvarar för att rensa hjärnan från allt detta protein som ackumuleras. Och det är uppenbarligen mycket diskussion om det.

Vad gör egentligen tau eller alfa-synuclein och så vidare i hjärnan, men det finns vissa bevis för att när det glymfatiska systemet inte fungerar korrekt ackumuleras dessa proteiner mer i hjärnan. Stämmer det?

[00:19:34] Professor Sephira Ryman: Ja, det är teorin och intresset för att förstå systemet är att om man har förändrad lymfreinigning, så får man ansamlingar av saker som potentiellt finns vid Parkinsons sjukdom. Alfa-synuklein, och det systemet misslyckas med att rensa ut det. Och jag tror att ett riktigt spännande framtidsområde är att vi vet att sömnstörningar är så vanliga vid Parkinsons sjukdom. Självklart finns det REM-sömnstörning, men det finns många andra komponenter, till och med sömnlöshet i medelåldern. Så det finns många bevis för att den typen av sömnstörningar är en komponent som driver lymfsystemets misslyckande. Och från vår översiktsartikel betonar vi också att den förändrade cerebrovaskulära funktionen inte heller driver detta system, så man får en betydande minskning av clearance och slutresultatet är potentiellt en ökning av alfa-synuklein och potentiell aggregation, och sådana saker.

[00:20:38] Dr. Michele Matarazzo: Okej. Nu börjar tiden rinna ut, men jag vill inte avsluta intervjun utan att fråga dig om en annan viktig aspekt som du diskuterar i artikeln, nämligen blod-hjärnbarriärens permeabilitet. Hur passar detta in i den övergripande berättelsen om Lewykroppssjukdomar och dess patologi?

[00:20:56] Professor Sephira Ryman: Så, inom vårt ramverk tror jag att [00:21:00] förändringarna i blod-hjärnbarriären, vilket en del av litteraturen skulle belysa, faktiskt är förändringar i blod-hjärnbarriären, kanske inte är det tidigaste som händer. Det är kanske efter att sjukdomsmekanismerna har utvecklats till en punkt där det finns höga nivåer av inflammation. Och det är det som kan skada blod-hjärnbarriären. Så allt detta är verkligen väldigt teoretiskt vid det här laget, men vi antar att det är en senare komponent i det mekanistiska ramverket.

[00:21:30] Dr. Michele Matarazzo: Nu vill jag bara att du berättar om du har något mer i åtanke för framtida forskning inom området, eller kan du lyfta fram några av de mest lovande inriktningarna som kan leda till tidiga insatser eller till och med behandlingar för Lewykroppssjukdomar?

[00:21:44] Professor Sephira Ryman: Så jag tror att det här arbetet belyser många framtida inriktningar. Det vi är mest intresserade av är att utforska denna interaktion mellan cerebral vaskulär aktivitet som en drivkraft för glymfatisk clearance. Jag tror att det är väldigt viktigt att förstå den [00:22:00] interaktionen mellan autonom dysfunktion, mer traditionell kardiovaskulär riskpåverkan och sömnsystemdysfunktion. Särskilt tidigt i sjukdomen tror jag att det skulle vara mest effektfullt om vi kunde identifiera om någon av dessa förändringar kan användas för att upptäcka tidiga sjukdomsförändringar. Och om vi identifierar dessa individer tidigt, mycket tidigare än vad som har skett, har mer betydande neurodegeneration inträffat.

Så, det är liksom den framtida riktningen vi rör oss mot.

[00:22:30] Dr. Michele Matarazzo: Tack så mycket för att ni är med oss ​​idag. Vi har haft Sephira Ryman från neurologiska institutionen vid University of New Mexico i Albuquerque i USA och även från Mind Research Network. Vi har diskuterat artikeln onormal cerebrovaskulär aktivitet, perfusion och glymfatisk clearance vid Lewykroppssjukdomar.

Tack, Sephira. Och tack till er alla för att ni lyssnade. 

[00:22:52] Professor Sephira Ryman: Tack så mycket för att jag fick vara med. Det har varit ett nöje. 

 [00:23:00] [00:24:00]