Nya gener och teknologier för rörelsestörningsgenetik • 2024 MDS-kongressen

[00:00:45] Dr. Hugo Morales:
Det är också ett nöje. Nu med tillkomsten av molekylära tekniker för hel exomsekvensering för diagnos har många platser börjat förstå andelen patienter som har en genetisk grund med rörelsestörningar som Parkinsons sjukdom, vilket är en av de vanligaste indikationerna för genetisk testning. Så berätta för oss, finns det något nytt inom Parkinsons genetik?
 

[00:01:13] Dr. Kishore Kumar:
Ja. Det råkar finnas en hel del nya och spännande utvecklingar. En utveckling är att några nya gener har identifierats.

En gen är RAB32-genen, som ser ut att vara en sannolik orsak till autosomalt dominant Parkinsons sjukdom. Så en enda variant i denna gen har visat sig orsaka Parkinsons sjukdom i två större studier och det ser ut som en ganska typisk klinisk bild av Parkinsons sjukdom. Och det intressanta är att vi vet från funktionen hos detta protein att det är kopplat till LRRK2.

Så RAB32-funktionen är kopplad till LRRK2 och bildar en fin molekylär länk till den kända existerande orsaken till Parkinsons sjukdom. Så just nu behöver vi lära oss mycket mer om RAB32, det ska bli spännande.

För autosomalt recessiva gener finns en gen som heter PSFM1, som finns i 15 familjer och 22 drabbade individer. Detta finns bara i förhandsvisning, men jag tror att detta är ytterligare en viktig upptäckt. Och fenotypen här varierar ganska markant från Parkinsons till artrogrypos.

 Så det är en ganska stor variation av kliniska bilder där.
 

[00:02:24] Dr. Hugo Morales:
Och det testas fortfarande inte i vanliga genpaneler?
 

[00:02:29] Dr. Kishore Kumar:
Nej, alla dessa nya gener har inte riktigt testats i genpaneler. Du har rätt, ja.
 

[00:02:34] Dr. Hugo Morales:
Och när det gäller tekniker för att avslöja odiagnostiserade patienter med recessiv Parkinsonism, till exempel de vanligaste parkinmutationerna?
 

[00:02:46] Dr. Kishore Kumar:
Ja, det vi vet är att vi ofta har ett scenario där vi bara hittar en mutation i Parkin-genen. Och det är de så kallade Parkin-heterozygoterna.

Och vissa studier har visat att Parkin-heterozygoter är vanligare i Parkinsons sjukdomsgrupp jämfört med kontrollgruppen, vilket tyder på att något kan vara på gång. Men detta fynd är mycket osäkert. Och en idé är att en person med en Parkin-heterozygot kan ha en andra mutation som är svår att hitta, vad vi kallar en kryptisk mutation. En nyligen genomförd, riktigt spännande studie från Japan finns i förhandsvisning. Men den använde en speciell teknik som kallas långtidssekvensering. Så sekvenseringen vi pratar om är korttidssekvensering, där vi bryter ner DNA:t i små bitar.

Men genom att göra en långtidsavläsning av DNA kan detta ge dig mer information och särskilt visa komplexa förändringar i genomet. Och en av dessa komplexa förändringar är en inversion. Så en inversion är där en del av DNA:t bryts ner och vänds. Och detta missas ofta om vi bara använder typisk sekvenseringsteknik. Men med långtidsavläsningssekvensering kan vi upptäcka dessa komplexa förändringar och lösa fall som tidigare varit olösta.

I sin studie studerade de 23 Parkin-heterozygoter och fann en orsak i sex av dessa, fann en andra mutation med hjälp av långtidssekvensering, men i inget av PNK1-fallen. Men det verkar som att till och med cirka 25 procent av fallen av heterozygoter kunde lösas med hjälp av långtidssekvensering.
 

[00:04:23] Dr. Hugo Morales:
Finns det något liknande inom områdena dystoni och dystoniska syndrom?
 

[00:04:28] Dr. Kishore Kumar:
Ja. Så dystoni, vi har inte tillämpat långtidssekvensering lika mycket, men det här är definitivt ett forskningsområde som jag är intresserad av. En fördel med långtidssekvensering är att den kan hitta epigenetiska förändringar. Så detta kan vara särskilt viktigt för vissa dystonigener som KMT2B.

Så vi utvecklar en metod för dystoni med hjälp av långtidssekvensering med en av mina doktorander. Och förhoppningsvis kommer vi att kunna använda det för att hitta metyleringsförändringar som kan kopplas till gener som KMT2B eller SGCE. Och som redan nämnts är det bra på att upptäcka dessa komplexa förändringar i DNA:t. Till exempel inversioner. Så vi hoppas att detta är en metod för att förbättra diagnosen vid dystoni.
 

[00:05:12] Dr. Hugo Morales:
Finns det några nya gener vid dystoni under de senaste 12 månaderna?
 

[00:05:16] Dr. Kishore Kumar:
Det dyker faktiskt alltid upp nya gener och det är svårt att hålla reda på alla, men viktiga nya gener som vi tidigare, på senare tid, har hittat är som VPS16, jag tror att det här är en riktigt viktig gen som tenderar att orsaka dystoni runt munnen eller mandibulär dystoni.

Och vi har nu funnit många fall av VPS 16 som en vanlig orsak till dystoni. Men det finns mer sällsynta former som dyker upp i litteraturen hela tiden.
 

[00:05:44] Dr. Hugo Morales:
Jag kan också komma ihåg att det sker en stor förändring inom områdena ataxi, särskilt i mycket specifika gener som kan vara dolda för hela exonsekvenseringstekniken.
 

[00:05:57] Dr. Kishore Kumar:
Ja. Så området ataxi har förändrats dramatiskt under de senaste fem åren. Och särskilt förstår vi nu orsaken till många former av sen debut av ataxi. Den första stora upptäckten var RFC1-genen. Och vi vet att expansioner på båda kopiorna av RFC1-genen kan orsaka en sjukdomsbild.

Men den nyare upptäckten är att FGF-expansioner sker i en gen som kallas FGF14. När expansionen av en GAA-upprepning är över 250 kan detta också orsaka sen ataxi, ofta kopplad till episoder av ataxi och nedåtgående nystagmus. Och det mycket spännande med detta är att detta kan svara på behandling med 4-aminopyridiner.

Så det är en potentiell behandlingsbar form av ataxi.
 

[00:06:49] Dr. Hugo Morales:
Och för att begära ett test för FTF14-diagnos, är det ett annat test man behöver använda?
 

[00:06:55] Dr. Kishore Kumar:
Ja, så det finns olika sätt att testa och jag tror att det bästa sättet att testa är long read-sekvensering eller nanoporesekvensering, men tyvärr är detta inte tillgängligt kliniskt i många laboratorier.

Så man skulle kunna använda traditionella metoder som repeat prime PCR. Det finns bara två laboratorier som jag känner till i USA som testar FGF14, men jag tror att detta är ett område som förändras snabbt. Eftersom detta är en behandlingsbar sjukdom tror jag att vi verkligen behöver erbjuda klinisk testning för dessa fall.
 

[00:07:25] Dr. Hugo Morales:
Ett vanligt scenario där man testar en grupp patienter och försöker hitta någon form av genetisk grund. Och man har testat dem, men i den här gruppen hittar man ingenting. Så vad är värdet av att fortsätta leta och försöka hitta den bakomliggande orsaken?
 

[00:07:44] Dr. Kishore Kumar:
En sak du kan göra är att titta på de data du redan har, och det kallas omanalys av genomiska data. Och vad vi vet är att detta kan förbättra din diagnostiska frekvens med ungefär 10 procent om du tittar på alla studier. Så vi har nyligen gjort en studie på vår helgenomsekvenseringsdystonikohort, och jag gjorde det med dig, Hugo, som var en del av den studien.

Okej. I vår första artikel diagnostiserade vi ungefär 13 av 111 patienter, så 11% av diagnostikfrekvensen. Men genom arbetet av en av de gästande forskarna, Avi Felner, som är från Israel, visade vi att diagnostikfrekvensen kan öka bara genom att titta på data och nya genupptäckter. Och han visade att diagnostikfrekvensen ökade till 7%. Så detta är ett riktigt effektivt och faktiskt bevisat kostnadseffektivt sätt att öka din diagnostikfrekvens.

 Så det första du kan göra är att titta på den data du redan har.
 

[00:08:41] Dr. Hugo Morales:
Tack så mycket, Kishore, för att du delar med dig av dina värdefulla insikter och uppdateringar inom genetik och rörelsestörningar. Och jag vill säga till våra lyssnare, håll utkik efter vårt nästa avsnitt. Vi kommer att fortsätta utforska de senaste framstegen inom rörelsestörningar. Fram till dess, var nyfikna och fortsätt lära.