Nya loci för Parkinsons sjukdom identifieras i latinamerikanska kohorter

 Dr. Mata är forskningsansvarig vid Latin American Research Consortium för genetiken bakom Parkinsons sjukdom, eller omfattande Parkinsons sjukdom. Vi kommer att diskutera deras nyligen publicerade artikel i tidskriften Movement Disorders, med titeln "X-Chromosome Association Study in Latin American Cohorts Identifies New Loci in Parkinson's Disease".

Välkommen, Dr. Mata och tack så mycket för din tid. [00:01:00] Innan vi går in på artikeln skulle jag vilja be dig förklara exakt vad den stora PD är och vad deras mål är.

[00:01:10] Ignacio Mata: Tack för att du bjöd in oss att vara här. Så det stora PD eller det latinamerikanska forskningskonsortiet Genetik för Parkinsons sjukdom, som du nämnde, är verkligen ett samarbete som pågått sedan 2006, ganska länge redan. Målet med detta är egentligen att förstå den genetiska komponenten, även om vi också tittar på miljön och andra faktorer vid neurologiska sjukdomar hos latinamerikaner.

Så latinos är mycket underrepresenterade i genetiska studier. Tanken med detta samarbete var egentligen att placera dessa människor i den stora populationen i världen och vi vill se till att de är representerade. Just nu har vi 40 centra i 13 olika länder över hela Latinamerika och Karibien och vi hade över 6,000 XNUMX individer, både Parkinsonspatienter och friska kontroller som vi behöver för våra studier, från många av dessa olika länder. 

[00:01:59] Sarah Camargos: Perfekt.[00:02:00] Vilka var de stora PD-resultaten hittills. 

[00:02:03] Ignacio Mata: Vi har arbetat länge, eller hur? Så i takt med att antalet har ökat har vi kunnat göra många fler saker. I början tittade vi verkligen på familjära former av Parkinsons sjukdom, mutationer, alltså kausala varianter i dessa former som identifierades främst i Europa och USA, och såg om de fanns hos latinos. Vi såg att vi kunde hitta synukleinmutationer, vi kunde hitta parkinmutationer, vi hittade också flera LRRK2-mutationer, två mutationer. Så de saker som vi alla vet som orsakar Parkinsons i familjer finns också i Latinamerika. Och som Thiago kommer att förklara senare är latinos genetiskt mycket komplexa. De har en blandning av många olika populationer. Så en av de saker vi observerar mycket tidigt är att många av dessa mutationer som har hittats hos européer faktiskt finns hos latinos genom conquistadorer. Så många av dem kommer från en gemensam förfader som inträffade i Europa för länge sedan, särskilt LRRK2-mutationerna, så det var en av de första sakerna vi [00:03:00] gjorde, och när antalet började öka och folk började ägna mer uppmärksamhet åt olika kohorter, kunde vi i forskningen göra den första genomomfattande associationsstudien. Så vi gjorde detta med viss finansiering från Parkinson's Foundation 2016. Vi kunde genotypa 1500 individer, vilket är samma kohort som Thiago kommer att förklara att vi också har använt i den här studien, och vad vi fann är att uppenbarligen, i genomomfattande termer, har dessa genomomfattande associationsstudier vanligtvis tiotusentals personer när man gör det på européer, till exempel hade vi inte de stora siffrorna, så det var lite underdimensionerat. Men även med en mycket liten kohort kunde vi se synuklein som den främsta riskgenen för Parkinsons sjukdom, vilket är något vi såg hos européer. Den asiatiska genen visade också att ett synuclein var en av de vanligaste träffarna. Så det var väldigt likt det vi hittat i andra populationer. Men utöver det kunde vi också identifiera en ny gen som faktiskt var associerad med amerikansk ursprung. [00:04:00] Denna region i genomet ligger nära en gen som heter NRROS. Vi vet inte mycket om den här genen ännu, men det verkade som att den kunde vara viktig, och populationsspecifik, för Parkinsons sjukdom hos individer med amerikansk ursprung, som många länder i Latinamerika, som Peru, Bolivia, Ecuador, många av de länder som har många amerikanska ursprung, vilket kan vara en riskfaktor. Vi såg också att polygen riskpoäng, beräknad med europeiska data, faktiskt var effektiv för att skilja mellan fall och kontroller hos latinamerikaner.

[00:04:34] Sarah Camargos: Perfekt. Så PRS beräknades för europeiska verk för latinamerikaner. 

[00:04:41] Ignacio Mata: Ja, det här var en överraskning eftersom modellering, alltså datormodellering, inte riktiga datamängder, har visat att om man använder polygen riskpoäng, vilket bara är för att förklara för publiken... Så polygen riskpoäng är egentligen bara att ta summan av alla riskfaktorer som finns i genomet. Så vid Parkinsons sjukdom har vi nästan [00:05:00] 100 olika regioner i genomet som är involverade i risk, vissa av dem ökar risken, vissa av dem minskar risken. Så polygen poäng tar för varje individ hur många av dessa varianter vi faktiskt bär på. Och sedan gör den en beräkning av om du har en genetisk komponent, eller om du har en mycket liten genetisk komponent beroende på vad din PRS eller polygena riskpoäng är. Många artiklar sa det eftersom de flesta offentligt tillgängliga uppgifterna kommer från européer. Om vi ​​försöker göra detta för vilken sjukdom som helst, inte bara för Parkinsons sjukdom, utan även för hjärt-kärlsjukdomar, om vi försöker göra dessa polygena riskpoäng med hjälp av data från Europa, översätts de inte särskilt bra till andra populationer bara för att varianten, de genetiska varianterna, kan vara annorlunda eller effekten kan vara annorlunda.

Så dessa modeller kanske inte är särskilt bra för att förutsäga om någon kommer att utveckla sjukdomen i andra populationer. Så när vi testar resultaten från Nalls et al.-artikeln från 2019, som är den största globala och globala utvärderingen som har gjorts inom Parkinsons sjukdom, som bara inkluderade europeiska individer, när vi tar den informationen och sedan [00:06:00] beräknar polygenpoäng för latinamerikaner, fungerade det faktiskt riktigt bra, överraskande nog.

 Vi gick verkligen på djupet för att analysera hur det var möjligt. Och vi upptäckte att det fanns en variant av synuclein som faktiskt stod för 73 % av effektiviteten hos den polygena riskpoängen. Om man tar bort den varianten fungerar inte den polygena riskpoängen alls. Och det här är en variant som är mycket vanligare hos asiater och latinos än hos afrikaner eller européer. Och det andra vi upptäckte som är väldigt intressant är att dessa varianter, alltså samma variant som finns i båda populationerna, faktiskt omges av en helt annan uppsättning varianter hos latinos jämfört med européer, vilket vi kanske tror att det faktiskt kan modifiera effekten av denna variant.

Så det betyder att själva varianten är viktig, men att veta vad alla i samma genom är kan faktiskt förklara varför vissa människor kan ha en hög eller låg risk att utveckla sjukdomen. Det var ganska intressant att göra den här studien, och det har inte gjorts tidigare, så det var ganska nytt. 

[00:06:58] Sarah Camargos: Så det är toppen.[00:07:00] Det är en ny plats, tror jag, för Parkinsons sjukdom. Och professor Mata, varför och hur kom X-kromosomen upp till dina ögon? 

[00:07:10] Ignacio Mata: Ja, så x-kromosomen, många av oss har X-kromosomdata men vi brukar utesluta den. Om man tittar på alla globala allomfattande utvärderingar som har gjorts i andra populationer eller i andra sjukdomar ser man att de bara tittar från kromosom ett till kromosom 22. Kromosom X och kromosom Y ignoreras helt, och något vi gillar att göra i vårt labb är att studera de saker som är underrepresenterade, eller hur? Så vi studerar latinamerikaner eftersom ingen gör det. Så vi bestämde oss för att också studera X-kromosomen eftersom ingen gör det, och även eftersom Parkinsons sjukdom, liksom andra neurologiska sjukdomar, drabbar det ena könet mer än det andra.

Så män har en lite ökad risk jämfört med kvinnor att utveckla Parkinsons sjukdom. Så vi tänkte att X-kromosomen kanske kunde bära på lite viktig information som förklarar dessa skillnader. Anledningen till att vi [00:08:00] inte studerar X-kromosomen är egentligen inte för att vi inte vill göra det, utan för att det är ganska svårt. 

Doserna skiljer sig åt mellan män och kvinnor. Rekombinationshastigheten skiljer sig också åt mellan män och kvinnor. Det finns också x-inaktivering som vi kan se när man genotyper, man vet inte vilken av varianterna som kan vara aktiverad. Och en annan sak som Thiago kanske nämner är att det hos latinos är ännu mer komplicerat eftersom härstamningen är annorlunda.

X-kromosomens ursprung skiljer sig faktiskt från autosomkromosomen, vilket gör det svårare att analysera det. Men Thiago gjorde ett bra jobb och han var tvungen att utveckla många nya pipelines för att kunna analysera dessa data. 

[00:08:36] Sarah Camargos: Åh, mycket trevligt. Se, mycket intressant. Dr. Mata, tack. Och Thiago välkommen. Och tack så mycket för din tid. Kan du berätta mer om befolkningsbakgrunden i din studie?

[00:08:49] Thiago Peixoto Leal: Först och främst, tack för inbjudan, jag är verkligen glad att vara här. Datasetet för den stora fas ett av PD-studien, det vill säga data som genererades år 00, består av 09 00 individer från fem olika länder i Latinamerika: Brasilien, Chile, Colombia, Peru och Uruguay. De latinamerikanska befolkningarna är välkända för sin genetiska mångfald, vilket är en följd av interaktioner mellan befolkningar från Afrika, Europa och även de amerikanska ursprungsbefolkningarna. Alla latinamerikanska befolkningar delar dessa tre ursprungsbefolkningar, men den socioekonomiska och geopolitiska dynamiken gör varje befolkning unik vad gäller genetisk bakgrund. Till exempel har den brasilianska befolkningen i vår dataset det största afrikanska bidraget, medan den peruanska befolkningen har det största antalet amerikanska ursprungsbefolkningar. Vi har även européer i andra kohorter, det finns vissa kohorter som nästan har afrikanska ursprung. Så Latinamerika har denna vackra heterogenitet och[2016:1,500:00] samtidigt, att det är bra, det är dåligt eftersom man måste ta hänsyn till detta, i sin analys kan man inte anta att ens befolkning är homogen, att den följer de regler som GWAS följde, eftersom man alltid har denna heterogenitet som kan orsaka problem i vissa analyser. 

[00:10:20] Sarah Camargos: Intressant. Jag var inte medveten om att bakgrunden var viktig för GWAS, för de roller du nämnde. Berätta gärna vilka tekniska begränsningar som finns för genom-WAS, med kromosom X. 

[00:10:34] Thiago Peixoto Leal: Först, vad är förutsättningen för genom- och associationsstudier? I den här typen av studier antar man att skillnader i allelfrekvens orsakas av sjukdomen. Så tanken är att om denna allel här är mer representerad i mitt fall än i mina kontroller, så är detta kopplat till min sjukdom, men det finns flera revolutionära krafter som kan orsaka skillnader i allelfrekvenser som inte är kopplade [00:11:00] till sjukdomen, och härkomst är en av dem. 

Så vi måste ta hänsyn till detta i vår analys som vi gör av stora PD. 

Så vår XWAS är inte den första. Vi har Le Guen från Stanford år 2021, han publicerade den första XWAS om Parkinsons sjukdom och de fann två regioner associerade med risken för Parkinsons sjukdom i en europeisk kohort. Och vid den tidpunkten har vi här i vårt laboratorium, läkaren 

Är nu Dr. Shapiro, men när hon var doktorand studerade hon redan skillnaden mellan PD-män och -kvinnor och kom fram till den här artikeln och vi sa, åh, låt oss se om vi kan se samma varianter, om vi kan hitta nya varianter i den latinska befolkningen, eftersom de bara använder de europeiska individerna som är mycket homogena.

De valde ut en mycket specifik delmängd av den europeiska befolkningen. Så vid det här laget startade vi vårt projekt och vi [00:12:00] började stöta på vissa problem eftersom det första problemet är att Le Guen et al.-pipeline skapades för en mycket homogen population, och våra populationer är ungefär heterogenetiskt heterogena, och dessutom är vår urvalsstorlek inte så stor.

Det är inte så stort. Men när man gör XWAS vill man se om man hittar några varianter associerade med kvinnor och män för att se om det finns en användning som är associerad med en enda, till exempel ökar risken för män, men inte för kvinnliga män. Så man måste göra en stor mängd segregerade dataset efter kön. Så vår urvalsstorlek, som redan är liten för GWAS, har blivit ännu liten för XWAS. Så, vad vi gör är att vi började göra en massa planer för att anpassa oss till Le Guen et al.-modellen och även till resultatet av dessa problem som visas för oss. 

[00:12:51] Sarah Camargos: Hur övervann du dessa begränsningar? För XWAS? 

[00:12:55] Thiago Peixoto Leal: Så, vårt första steg var att studera Le Guen et al. pipeline. [00:13:00] Pipelinen var riktigt bra, men de hade ett steg där de tog bort individer som är heterogenetiska. Och det första vi måste göra är att ta bort detta steg eftersom vi kommer att avsluta med alla prover. Så efter detta måste vi förstå varför han gjorde detta steg eftersom vem som helst exkluderar prover av någon anledning, och vi måste anpassa vår modell för att försöka kontrollera de problem som han exkluderar de heterogenetiska proverna. Så vår dataset använder MEG-arrayplattformen som har en bra täckning. Så ett av problemen som Nacho berättade att vissa genotyp-arrayplattformar inte är så bra var att lösa det för oss. Vi försökte minimera effekten av en liten urvalsstorlek genom att köra två olika analyser, en som vi kallade LARGE-ALL. Kort sagt, vi slår samman alla som hade stor PD och kör en enda analys. Så vi har vår stora urvalsstorlek, men den stora urvalsstorleken har ett problem [00:14:00] som skillnaden i härkomst kan orsaka, vissa falskt positiva eller falskt negativa resultat.

Så vi kör en annan analys för att försöka kontrollera detta. Vi kör regressionen per land, och efter detta metaanalyserar vi dessa data. Det kallar vi den stora metoden. Vi har två olika datamängder för varje analys vi gjorde. Till slut måste vi göra åtta olika regressioner och vi hade också flera tester om metodologiska saker som förmodligen, om jag pratar med någon som jag själv, kommer att bli riktigt entusiastisk över beräkningssidan, men vår publik är mer bland människor som inte är så intresserade av detta. Så om du är intresserad av detta, läs min artikel för allt finns där, helt klart.

[00:14:47] Sarah Camargos: Okej. Tack så mycket. Men jag är glad att du förklarar allt på ett mer begripligt språk för oss. Vilka samband analyserade du och vad fann du i denna [00:15:00] XWAS? 

[00:15:01] Thiago Peixoto Leal: Så när vi kör 8 olika analyser har vi två datamängder. LARGE-ALL har återigen alla stickprov och LARGE-Meta som vi kör en regressionsanalys och en metaanalys med. För var och en av dessa två datamängder kör vi analyser med bara kvinnor för att se om vi hittar kvinnliga varianter associerade med sjukdomen. Vi kör bara med män för att se om det finns några varianter associerade med genen hos män. Vi slår samman båda datamängderna till en enda datamängd som vi kallar "både och"-körning. Och vi utförde även "Le Guen et al. kallade det man plus kvinna", det vill säga att man tar data endast för kvinnor och data endast för män och utför en metaanalys som tar hänsyn till könet och ser om det finns en hög heterogenitet och alla statistiska kontroller som man kan ha för att göra den här typen av analys. Så vi har åtta datamängder, åtta uppsättningar resultat. Och [00:16:00] med dessa åtta uppsättningar resultat hittar vi 86 nyligen associerade varianter i åtta regioner med kopplingsobalans. Så vi hade varianter i introniska regioner i intergeniska, och någon i exoniska regioner, men bara två regioner replikerade vår replikationskohort.

Å andra sidan replikerade vi en av varianterna från Le Guen et al. 

Datasetet replikerar också en av våra nya associerade varianter. 

[00:16:28] Sarah Camargos: Och hur replikerade du din kohort? Vilken kohort använde du? 

[00:16:32] Thiago Peixoto Leal: Replikationen, det är ett avgörande steg, är ett mycket viktigt steg i genetiska studier eftersom man ibland kan hitta mycket bra resultat av en slump. Så när man gör en genetisk studie försöker man vanligtvis replikera i oberoende kohorter för att se om det inte är av en slump, men man hittar något som verkligen är kopplat till sjukdomen.

Och detta blev ett problem för oss eftersom stora Parkinsons sjukdom har ett historiskt problem med replikeringskohorter [00:17:00]. Vi har ingen bra replikeringskohort eftersom stora Parkinsons sjukdom är den största studien på latinamerikaner. Så det blev ett problem. Så vi försökte använda den latinamerikanska datamängden från International Parkinsons sjukdom Genomic Consortium, IPDC, som var genotyp, och använda neuro chipp-matrisen. Vi har andra data från IPDDC, men de använder ett chip som har väldigt, väldigt få varianter på X-kromosomen. Om jag inte har fel är det 2000. Så vi kan inte använda datamängden med fler urval eftersom de inte har tillräckligt med varianter. Så den här datamängden har 155 individer, vilket är en väldigt liten urvalsstorlek för att göra någon statistisk analys.

Så, just nu måste vi hitta en annan kohort för att öka vår urvalsstorlek. Så jag går till EPIGENE i Brasilien-datasetet, det var de data jag arbetade med på UFMG när jag gjorde min master [00:18:00] och doktorandutbildning, och där har de Bambui Aging-kohortstudien. Bambui-datasetet består av 1,422 XNUMX individer. 

Det representerar 82 % av stadens invånare under basåret och alla är över 60 år. Så denna kohort innehåller också fall av PD, så genom att slå samman Bambui med PDC ökar vi också våra fall och denna inkludering gjordes, tack till Dr. Pell och Dr. Paolo Carelli, de hjälper oss att ge er idéer för alla som har RPK och andra typer av PD.

Så med hjälp av denna IPDDC plus Bambui-datauppsättning kunde vi göra replikeringen och som jag sa tidigare replikerar vi två varianter. En av varianterna har en annan positiv effektriktning mellan upptäcktskohorten och replikeringskohorten. Så vi försöker [00:19:00] förstå varför detta händer med den här och den andra var vad vi kallar en fullständig replikering. P-värdet var statistiskt signifikant, och effekterna följer också samma riktning. 

[00:19:12] Sarah Camargos: Det är intressant eftersom Bambui är den största epidemiologiska studien som gjorts i Brasilien om Parkinsons sjukdom. Så den här kohorten var användbar för er eftersom vi vet vem som är Parkinsonpatient och vem som inte är det. 

[00:19:27] Thiago Peixoto Leal: Det var en riktigt trevlig överraskning eftersom jag inkluderade data och en del, och Dr. En av mina tidigare handledare sa till mig att de har PD:er på Bambui, och jag sa att de var trevliga. Låt mig hitta individerna, för vi kan också förbättra vår enkla storlek. Bättre. Så det var riktigt trevligt. 

[00:19:45] Sarah Camargos: Ja. studien genomfördes där i Bambui och folk från vårt universitet kom dit för att undersöka patienterna, alla patienter. Alla äldre patienter. 

Så låt oss gå vidare till en annan fråga. [00:20:00] Hur studerade du genuttrycket hos dessa varianter? Vad fann du? 

[00:20:05] Thiago Peixoto Leal: Efter replikeringen var vårt första steg att gå till GTEx-portalen, som har information om uttrycket kontaktförlust, vilket har som mål att identifiera genetiska varianter som påverkar uttrycket av en eller flera gener. Så om denna variant ökar eller minskar trycket på en gen. Efter detta bygger vi en lista utan de KT-associerade generna, och vi startar två olika analyser. Personligheten var en kolokalisering som gjordes med hjälp av Dr. Sara Bulgensitta från NIH. Denna analys har som mål att undersöka om varianten medierar risken genom uttrycket av genens ände. Till exempel om denna variant ökar eller minskar uttrycket av dessa gener, och om detta orsakar sjukdomen. Tyvärr visade vår kolokaliseringsanalys [00:21:00] inte att detta händer, men vi fick ett mycket bra första steg för att se om vi kan hitta en variant som är kopplad till vår replikerade variant eller inte, så vi har framtida steg att gå. Och den andra analysen använde Parkinsons progressionsmarknader för att erhålla data eller PPMI. Och PPMI har sina RNA-räkningar per fall och kontroll. Så vi extraherade informationen från alla gener i vår lista. Så vi tar vår lista över gener och extraherar informationen från PPMI-data. Efter detta segregerar vi vår analys efter kön. Och vi gjorde två tester mellan RNA-räkningarna, mellan fall och kontroller, och även segregering efter heterogenitet. Så vi uppnår tre statistiskt signifikanta resultat, men mer arbete krävs. Vi behöver göra det, eftersom skillnaden i urvalsstorlek för den europeiska populationen och den spansktalande alla latinospopulationen är [00:22:00] ganska stor, så vi behöver göra mer arbete för att kunna se om dessa skillnader verkligen är kopplade till sjukdomen eller bara på grund av urvalsproblem eller något liknande. 

[00:22:13] Sarah Camargos: Nu vill jag be er båda att dela med er av era slutsatser och begränsningar av denna studie och vad ni ska göra härnäst. 

[00:22:23] Ignacio Mata: Förhoppningsvis var det tydligt under den här diskussionen med dig att vi behöver göra fler studier i andra populationer, eller hur? Det är bra att studera européer, men jag tror att det finns mycket vi kan hitta genom att studera mer diversifierade kohorter. Och jag tror att detta är en enorm insats som Parkinsonsjukegruppen gör genom det genetiska programmet GP2 som finansieras av ASAP-initiativet, och jag tror att vi kommer att nå dit. Jag tror att det finns fler och fler ansträngningar för att inkludera individer från hela världen, inte bara från Latinamerika, utan från Afrika, Sydostasien, Indien, regioner som är mycket underrepresenterade. Jag tror att Michael J [00:23:00] Fox också har lagt ner mycket pengar på dessa insatser. Jag tänker igen, även med de små kohorterna, som vi visade, kan man fortfarande hitta saker även om de inte är lika stora som européer. Jag tror att det finns många sätt att hitta intressanta saker och se till att även de saker vi har funnit hos européer tillämpas på andra befolkningsgrupper, eftersom det finns en stor överlappning, särskilt eftersom latinos har en viss europeisk karaktär i sig. Mycket av det vi hittar i Europa och USA kan också översättas till latinos.

Och jag tror att begränsningarna också är väldigt tydliga, vilket är att många av de saker vi inte har, som européer har, är större datamängder, replikeringsdatamängder, eller hur, som Thiago nämnde är det väldigt svårt att hitta prover för att kunna replikera några av dessa resultat. Och vår kohort är för närvarande inte tillräckligt stor för att kunna dela upp den i två och göra en upptäcktsfas och en replikeringsfas. Och sedan också många av de saker, databaser som vi använder, som PPMI eller GText. De följer inte upp med denna inkluderande metod och de inkluderar fortfarande [00:24:00] inte många latinamerikaner. De inkluderar inte många svarta afroamerikanska individer och det betyder att mycket av datan för nästa steg, eller hur? Så allt proteinuttryck, genuttryck, de sakerna vi använder data som kanske inte riktigt är så bra som de borde för de populationer som vi faktiskt studerar.

Så, nästa steg kommer att vara avgörande för att försöka generera dessa, liksom IPS-cellmodeller, många av de modeller vi använder är också baserade på europeiska. Så jag tror att det är som att mitt huvudmål är att försöka förbättra detta, och återigen, jag tror att vi är på god väg igenom GP två för att kunna göra många av dessa saker och köra många av dessa analyser i hela GP två-kohorten, som förhoppningsvis kommer att ha runt 150,000 XNUMX individer. Så det kommer att bli en mycket stor studie. 

[00:24:45] Sarah Camargos: Ja. Perfekt. Hur är det med dig, Thiago, vad tror du blir dina nästa steg? Du kommer att kopiera dig själv i dessa studier? 

[00:24:55] Thiago Peixoto Leal: Så angående slutsatserna håller jag med om allt som Dr. [00:25:00] Mata sa, att vi behöver öka mångfalden i våra studier och för nästa steg har jag två olika nästa steg. Det första är att allt detta gjordes med hjälp av stora mängder data från fas ett av PD.

Dr. Ignacio Mata finansierades av ett R50-anslag och han samlar in fler prover från latinamerikaner. Så i framtiden är det mest grundläggande att göra en XWAS på stora tvåfasdata som har fler prover från fler länder, så mer mångfald och alla de där problemen som vi vill lösa. Och det finns också statistiska modeller som tar hänsyn till det vi kallar lokal härkomst. Så, när jag säger härkomst till exempel hos en blandad individ, kan man göra det på två olika nivåer. Den första är individnivån, vilket du säger, jag vet inte, till exempel jag, om jag gör ett test och jag är 00 % europeisk, [26:00:27] 23 % afrikansk och 00 % indian. Men du kan göra detta på kromosomnivå. Du kan titta på varje del av varje kromosom hos en åldersblandad individ. Och det finns statistiska modeller som tar hänsyn till detta när du gör analysen. Så en av de saker som jag tror att jag kommer att arbeta med under de kommande månaderna eller åren är att använda en av dessa metoder för att köra dessa på kromosom X. Naturligtvis förväntar vi oss att detta inte kommer att bli så lätt eftersom alla metoder, de lokala tre inferenserna och även metoderna för att inkludera det lokala anförandet på X-kromosomen, är gjorda för autosomala individer. Så vi måste bygga hela pipelinen för att föra dessa data, denna metod, dessa tekniker från autosomala till X-kromosomen. Så det är våra nästa två steg. Det är stor PD fas två. Vi inkluderade även det lokala anförandet i modellerna [27:00:XNUMX] för att kunna minska heterogeniteten och utvinna den fulla potentialen hos heterogenetiska individer. 

[00:27:06] Sarah Camargos: Wow. Perfekt. Stort tack Dr. Mata och Dr. Thiago, jag tror att vi ser fram emot ett nytt år för Parkinsons sjukdom och förhoppningsvis får vi fler och fler prover och du kommer att kopiera dig själv. Tack så mycket. 

[00:27:22] Ignacio Mata: Tack, Sarah.

[00:27:23] Sarah Camargos: Hej, jag skulle vilja göra ett tillägg. Bambui-kohorten startades 1997 för att undersöka incidenter och prediktorer för hälsoutfall hos äldre. De hade 2000 deltagare i åldern 60 år och äldre. Professor Francisco Cardoso och professor Maira Barbosa genomförde en tvåfasig populationsbaserad metod.

De screenade alla individer över 65 år med ett frågeformulär, och sedan [00:28:00] patienter som fick två poäng eller plus. I detta frågeformulär undersöktes 66 7 patienter. Denna kohort användes för tillämpning av data från XWAS från stora PD-patienter. De använde data från PD-patienter, och viktigast av allt, 1500 kontroller. Och eftersom de uteslöt Parkinson-patienter skapade de en noggrann kontrollkohort.

Detta var oerhört viktigt för den här studien, och författarna till den stora PD-studien är oerhört tacksamma för att de fått möjlighet att använda dessa data. [00:29:00]