Perrys sjukdom

Idag ska vi prata om en nyligen publicerad artikel i Movement Disorders Clinical Practice juli 2023, med titeln "Perry Disease Expanding the Genetic Base". 

Tack så mycket för att ni är med oss ​​idag. 

[00:00:49] Dr. Zbigniew K. Wszolek: Tack. Tack, Dr. Schaefer, för att du bjöd in mig att vara en del av din podcast. 

[00:00:55] Dr. Sara Schäfer: Jag måste erkänna att jag valde just den här artikeln [00:01:00] eftersom jag inte hade någon aning om vad Perrys sjukdom var. Jag hade aldrig hört talas om den och var väldigt intresserad av att lära mig mer. Så kan du berätta för oss vad Perrys sjukdom är?

[00:01:11] Dr. Zbigniew K. Wszolek: Well Perry syndrom, och nyligen även känt som Perry-sjukdom, är en neurodegenerativ ärftlig sjukdom som ursprungligen beskrevs av Dr. Perry och hans kollegor 1975. 

Så, Dr. Perry var en barnneurolog som praktiserade vid Vancouver British Columbia, och arbetade vid University of British Columbia, när han beskrev den första släkten, och några år senare beskrev han en annan släkt, den andra kanadensiska familjen. Och under de kommande 10 åren eller så har kanske två eller tre andra familjer beskrivits. Jag började arbeta med denna släkt och denna sjukdom 00, 02, när jag uppgraderade ett av bokkapitlen om genetiken bakom Parkinsons sjukdom. Och jag hade en kollega från Japan, Dr. Subo, som jag bad att hjälpa mig att revidera den andra upplagan av Dr. Kohlers bok och mitt kapitel där jag nämnde att Perrys syndrom är en mycket sällsynt form av genetisk parkinsonism. Och han kom till mig ungefär två veckor senare efter att de hade tilldelat det första samtalet och han sa: "Jag tror att vi har en familj med denna sjukdom i Japan."

Så det var väldigt intressant för mig. Senare besökte jag den familjen och arbetade med min kollega. Vi bestämde oss för att bilda ett internationellt samarbete, och vi samlade in ungefär 10 släktingar som tidigare beskrivit en nyans. Och det ledde till upptäckten av genmutationer [00:03:00] i dynactin-1-genen. Och var man verkligen skulle sätta den sjukdomen på kartan, för nu kunde man göra genetiska tester och hitta den relativt enkelt.

Och dynactin-1-mutationer finns faktiskt i alla paneler som är tillgängliga för genetisk testning av Parkinsons sjukdom. Men sjukdomen är fortfarande mycket underdiagnostiserad. Det finns cirka 30+ släktingar beskrivna hittills med cirka 160 publicerade fall. Så fortfarande en mycket, mycket sällsynt sjukdom, men har en global spridning där fall och familjer beskrivs i Kanada, USA, Turkiet, Japan, Storbritannien, Polen och andra länder. Så det är en sällsynt [00:04:00] sjukdom, men den har faktiskt global spridning. Den har också beskrivits i Colombia och Nya Zeeland. Så som ni ser, en ganska global spridning av denna sjukdom. 

[00:04:15] Dr. Sara Schäfer: Och jag undrar om du kan utveckla lite mer om dess nedärvningssätt. Jag tror att det fall du beskrev inte har någon genetisk historia. Vilket är nedärvningssättet och hur ofta ses detta sporadiskt? 

[00:04:30] Dr. Zbigniew K. Wszolek: Just det. Så sjukdomen är autosomalt dominant, alltså med ganska full penetrans. Men ibland, som ni vet, är det genetiska arvet oklart av många anledningar. Och vi observerar det i denna sjukdom och vår autosomalt dominanta i familjer som jag studerat och följde för andra sjukdomar.

Det här fallet som vi beskrev i din journal är verkligen sporadiskt. Vi kunde inte [00:05:00] hitta positiv familjehistoria trots betydande ansträngningar från vår sida. Det kan bero på den spontana mutation som har beskrivits vid denna sjukdom och andra sjukdomar. Men i allmänhet uppvisar patienterna positiv familjehistoria, och de har andra släktingar som har liknande kliniska mönster.

[00:05:26] Dr. Sara Schäfer: Så om du är en kliniker som träffar en patient med Parkinsonism på din klinik, särskilt om det inte finns någon familjehistoria – jag menar, om det finns en familjehistoria, kommer du självklart att tänka på genetiska Parkinsons syndrom – men om det inte finns någon familjehistoria, vilka är de vanliga kliniska dragen hos denna sjukdom, och hur kan du skilja en patient med detta från någon med Parkinsons sjukdom?

Finns det några diagnostiska tester som kan hjälpa till, förutom genetiska tester?

[00:05:56] Dr. Zbigniew K. Wszolek: Det är faktiskt en väldigt, väldigt bra fråga. Så den [00:06:00] första är debutåldern. Vanligtvis har dessa patienter tidigare debutålder. I början eller mitten av fyrtioårsåldern. 

 De andra sakerna är de associerade Parkinson-symtomen. Parkinson-symtomen är vanligtvis de första symtomen på denna sjukdom, så det är mycket viktigt att skilja det från klassisk Parkinsons sjukdom med tidigare debut. Parkinsonismen är dock vanligtvis av akinetisk stel typ, och den är vanligtvis symmetrisk. Och svarar vanligtvis inte särskilt mycket på standarddoser av levodopa. Så det är ledtrådarna. Annars kan de ha andra symtom. De kan ha vilotremor, de kan ha postural instabilitet. Men de symtom som jag nämnde tidigare, symmetrisk parkinsonism vid tidig ålder [00:07:00] debut, är vanligtvis kinetisk stel vid debut och svarar inte på standarddoser av levodopa, och ett annat symtom, snabb progression. 

Och nästa viktiga faktorer är ytterligare kliniska särdrag. Och vilka är dessa ytterligare kliniska särdrag? De är mycket viktiga. Så patienter med Perrys syndrom har fyra huvudsakliga särdrag som är tecken som inkluderar Parkinsonism som jag nämnde för en stund sedan.

Depression och apati, betydande viktminskning – och vi pratar om 10 kilogram på två, tre månader. Och trots att man har god aptit. Och den andra är central hypoventilation. Central hypoventilation inträffar dock vanligtvis [00:08:00] senare i sjukdomsförloppet. Så i början är det mycket svårt att skilja denna sjukdom från klassisk Parkinsons sjukdom med tidigare debutålder, eller den genetiska Parkinsonismen som PINK1- eller Parkinsons fall som också har liknande debutålder som Perrys syndrom.

[00:08:24] Dr. Sara Schäfer: Det verkar verkligen finnas en stor överlappning med vissa andra tillstånd. Jag undrar hur många av dessa patienter som har fått feldiagnoser på Parkinsons plus syndrom, MSA, PSP eller till och med frontotemporal demens. Vi kommer att prata om den överlappningen lite senare, men innan vi kommer dit, kan du prata om patologin vid Perrys syndrom? 

[00:08:46] Dr. Zbigniew K. Wszolek: Jag håller helt med om din första punkt, att sjukdomen, på grund av denna överlappning med andra Parkinsonsjukdomar, är mycket underdiagnostiserad. [00:09:00] 

Mitt mål är att informera läkarna om den här sjukdomen av flera anledningar.

För det första är det en väldigt unik sjukdom och det finns några potentiella behandlingar som vi kan erbjuda dessa patienter. Så det är viktigt att ställa diagnosen. Och det har också konsekvenser för patienten och patientens familj, eftersom det här är en genetisk sjukdom. Så, för att svara på den andra delen av din fråga, vad är patologin för denna sjukdom?

Så det är väldigt intressant eftersom det är ett Parkinsons tillstånd. Vi nämnde tidigare att de första symtomen i de flesta fall är Parkinsonism. Men patologin är inte alfa-synuklein, som vid klassisk Parkinsons sjukdom. Patologin är TDP-43-patologi. Om än [00:10:00] mycket signifikant depigmentering av substantial nigra i mikroskopiska studier. Och mikroskopiskt ser man neuronal förlust och glios i substantial nigra. Men man ser ingen alfa-synuklein-avsättning. Så de yttre basala ganglierna påverkas också. Så detta är en form av TDP-43-proteinopati som har alla karakteristiska egenskaper för denna sjukdom, men med en annan distribution än de som ses i fall av FTD eller ALS.

[00:10:38] Dr. Sara Schäfer: Och du nämnde att det finns potentiella behandlingar för dessa patienter. Kan du berätta lite mer om det? 

[00:10:46] Dr. Zbigniew K. Wszolek: Ja. Så, för Parkinsonsymtom är det viktigt att veta att vissa av dessa patienter svarar på stora doser levodopa. Vi pratar här om mer än ett gram, eller till och med mer än två gram levodopa per dag. Så betydande. Så det är inte de doser som vi vanligtvis använder för patienter med klassisk Parkinsons sjukdom.

Naturligtvis behöver vissa patienter sådana doser, men vanligtvis kan man se förbättringar vid mycket lägre doser. Så det är viktigt att veta om detta eftersom man behöver öka levodopadosen långsamt. Vissa patienter börjar svara på doser över ett gram per dag. Så det är en mycket viktig punkt.

 Men även längre fram kan de utveckla dyskinesier som patienter med klassisk Parkinsons sjukdom. Så den andra punkten är behandling av central hypoventilation och andningsproblem, eftersom faktiskt ungefär en tredjedel till hälften av patienterna [00:12:00] dör plötsligt mitt i natten eftersom de helt enkelt slutat andas. Jag hade nyligen en patient som dog på eftermiddagstimmarna. Han tog en tupplur. Hans fru gick för att handla mat, och när hon kom tillbaka var han avliden. Så central hypoventilation är ett stort problem och faktiskt dödsorsak. Så den behandlingen kräver ventilationsstöd. Men ventilationsstöd minskar verkligen livskvaliteten.

Jag hade ett annat fall som var på vårdhemmet i tre månader med respirator. Vi behandlade den här patienten med diafragmapacemaker, och patienten kunde återvända hem, åtnjuta mycket bättre livskvalitet och inte [00:13:00] täta sjukhusvistelser på grund av lunginflammation. Så det var till stor hjälp. Hittills, eftersom vi bara behandlade två patienter med diafragmapacemaker. Men i båda fallen var livskvaliteten bättre och överlevnaden längre. Så det är mycket viktigt att komma ihåg att den här typen av behandling finns tillgänglig.

[00:13:24] Dr. Sara Schäfer: Screenar ni patienter för det? Är det väldigt tydligt vid klinikbesöket? Eller, jag vet att i just ert fall rapporterade ni att det gjordes en sömnstudie, även om den inte visade central hypoventilation. Så hur närmar ni er dessa patienter? 

[00:13:40] Dr. Zbigniew K. Wszolek: Just det. I båda fallen som behandlades med diafragmapacemaking, hade den första mycket täta besök på akutmottagningen, eftersom han behövde återkommande lunginflammationer. Och slutligen gjorde de PSG och de fann att det var central hypoventilation. [00:14:00] Så vi har ett andra fall som jag redan beskrivit för dig, vårdhem och mekanisk ventilation.

Inte alla har central apné på PSG, majoriteten av dem. Det här fallet är återigen ett extremfall. Fallet som vi publicerar i er tidskrift är ett extremfall eftersom den här patienten genomgick PSG två gånger och inte uppvisade central hypoventilation. Så var är, ni vet, alla skillnader? 

Inte alla patienter utvecklar central hypoventilation, men majoriteten av dem. Och om de utvecklar central hypoventilation måste detta följas noggrant. 

Det är också viktigt att hantera depression för dessa patienter, eftersom ungefär en tredjedel av dem har mycket svår depression som leder till självmordsförsök och självmord. Det är inte en trivial depression, det är en mycket svår [00:15:00] depression. Och den måste hanteras på lämpligt sätt och psykiatrisk hjälp måste också erbjudas patienten. Så det är behandlingen. Så det första är höga doser levodopa, över ett eller till och med två gram per dag. Det andra är diafragmapacemaking. Det tredje är behandling av depression. Och det fjärde är att en dietist måste vara involverad.

Eftersom de har en betydande viktminskning. Så de behöver en kaloririk kost, och det behöver stödjas av dietister. 

[00:15:41] Dr. Sara Schäfer: Bara en förtydligandefråga eftersom du sa att viktminskningen inte var relaterad till aptiten, så hade de bara ett mycket, mycket högre kaloribehov liknande Huntingtons patienter? 

[00:15:52] Dr. Zbigniew K. Wszolek: Ja. Trots att många av dem är orörliga, rullstolsbundna eller sängbundna.

[00:15:58] Dr. Sara Schäfer: Och [00:16:00] innan vi pratar om ditt fall, nämnde du att levodopa-responsivitet uppnås, men när det gäller den andra diagnostiken som vi vanligtvis får på kliniken, som MR, DAT-skanning, hur är dessa resultat hos patienter med Perrys sjukdom?

[00:16:14] Dr. Zbigniew K. Wszolek: Ja, det här är en väldigt bra fråga. Standardstrukturavbildning visar vanligtvis väldigt lite. Det finns ingen strukturell patologi. I vissa fall kanske lite atrofi i vitala områden. De har kognitiva funktionsnedsättningar, men vanligtvis väldigt lite. DAT-skanningen är onormal och vanligtvis är den onormal symmetriskt. Jag sa ju att Parkinsonismen vanligtvis är symmetrisk i dessa fall, och det återspeglas i detta. PSG är av yttersta vikt för att påvisa central hypoventilation, så det är guldstandarden. Och genetisk testning, naturligtvis, genetisk testning för att ställa diagnosen. Det skulle vara bra att [00:17:00] ha någon form av biomarkörer, plasmabiomarkörer eller CSF-biomarkörer som skulle kunna göra den här typen av experiment i en av våra stora familjer, men våra familjer är fortfarande små, så vi kom inte fram till något här. 

[00:17:16] Dr. Sara Schäfer: Tja, jag föreställer mig att när alfa-synuklein-såddanalyser och liknande visar sig, skulle detta vara en av de situationer där en negativ biomarkör skulle vara till hjälp. 

[00:17:25] Dr. Zbigniew K. Wszolek: Ja. Ja. Det, det skulle verkligen kunna vara så. 

[00:17:28] Dr. Sara Schäfer: Så berätta om ditt fall och hur det bidrar till den information vi vet om Perrys sjukdom.

[00:17:37] Dr. Zbigniew K. Wszolek: Vårt fall som vi publicerade i er tidskrift är viktigt av flera anledningar. För det första fanns det ingen positiv familjehistoria som i våra fall, så det var lite ovanligt. För det andra var debutåldern lite senare. Och vid debutåldern var de första symtomen inte [00:18:00] Parkinsonistiska, snarare apati och frontallobsfrisättning, typ tecken på frontotemporala tecken. 

Och det var lite annorlunda. Och sedan visade den genetiska testningen mutation, en variant som märktes som en VUS, en variant av osäker betydelse, initialt av flera anledningar. För det första var den varianten utanför CAP-glycin-domänen. Och hittills har patienter med klassisk Parkinsons sjukdom mutationer i CAP-glycin-domänen och exon två av denna dynactin-1-gen. 

Så det var lite annorlunda genetiskt. Men vi kunde säkra obduktionen när patienten dog och obduktionen visade klassiskt Perry syndrom, vilket vi faktiskt jämförde med en annan [00:19:00] patient med klassiskt Perry syndrom. Och när obduktionen var nästan identisk, trodde vi att denna mutation är patogen, och att den också förutspåddes vara patogen. Vi trodde att detta är en annan mutation, lite utanför CAP-Glycin-domänen, vilket på sätt och vis expanderar den genetiska hotspoten i genen.

Så det var just det här fallets betydelse. Det finns ungefär 14 mutationer i CAP-glycin-domänen, så den här kommer att vara den 15:e som ligger lite utanför den genetiska domänen. 

[00:19:47] Dr. Sara Schäfer: Okej, så slutligen, utöver det här fallet, där den här patienten har fått diagnosen Parkinsons sjukdom, slog det mig, och du har nämnt detta, att de hade många [00:20:00] drag som vi kan tänka på vid FTD. De hade progressiv språkstörning, upprepade halvmålsmässiga uppgifter, apati och tillbakadragenhet.

Kan du diskutera den kliniska patologiska och genetiska överlappningen mellan TDP-43-opatierna? Du nämnde att patologiskt sett är fördelningen annorlunda. Det verkar också finnas en ganska stor klinisk överlappning. Ser du dessa som något inom ett spektrum, eller hur skulle du karakterisera dessa sjukdomar?

[00:20:33] Dr. Zbigniew K. Wszolek: Denna överlappning med andra sjukdomar som FTD eller ALS kan hjälpa oss med behandlingar. Vi kanske så småningom lånar behandlingarna för dessa tillstånd och tillämpar dem på detta. Och en mycket betydande överlappning. Patologin är likartad i morfologi. Det är bara en annan spridning.

De kliniska [00:21:00] dragen, nu med fler och fler familjer beskrivna, lär vi oss att vissa familjer har atypiska drag, som i det här fallet. De har beteendeproblem, de har personlighetsförändringar. Vanligtvis är minnet bevarat. Vissa av dem har tvångsmässiga beteenden. Så det är definitivt FTD-spektral. 

Nu finns det också en viss överlappning med ALS, och vi är faktiskt inte de första som påvisat förekomsten av mutationer i dynactin-1-genen. Ett laboratorium rapporterade fem eller sex år tidigare en familj från Alabama som hade mutation i dynactin-1-genen. Om jag minns rätt, 12 eller 14 aminosyror i en annan position än veneer genom Perry syndrom-mutation. Och en helt annan [00:22:00] presentation. Och den presentationen att familjen från Alabama hade vad de kallar distal ärftlig motorisk neuropati 7B eller distal spinal och bulbär muskelatrofi. Dessa patienter hade ingen parkinsonism. De hade muskelatrofi i hypofenol- och fenolmuskler, i den här studien, och i stämbanden. Och debutåldern var ett decennium senare. Överlevnaden var 20 eller 30 år. Faktum är att jag, med hjälp av Dr. Orr från University of Alabama, fick tillgång till den här ursprungliga familjen. Jag pratade med en av familjemedlemmarna. Det var 15 år efter att artikeln publicerades, och hon levde fortfarande. Och det var svårt att förstå henne eftersom hon hade betydande hypofoni på grund av stämbandsatrofi. Men hon levde [00:23:00] väldigt länge. Vi fick också obduktionen på ett av hans fall och visade faktiskt TDP 43 som inte rapporterades i artikeln, eftersom de publicerade den genupptäckten innan TDP 43-proteinet var känt. Så detta är en väldigt, väldigt intressant överlappning med alla dessa ALS-fenotyper. Var finns det några andra familjer publicerade med ALS-typpresentation eller FTD-presentation eller PSP, progressiv supranukleär parespresentation, de har alla varianter utanför denna CAP-glycindomän.

Så kanske denna varians i den här genen utanför denna cap-glycindomän representerar en riskfaktor för båda de andra sjukdomarna. Så vi behöver lära oss om allt detta i framtiden. Så väldigt fascinerande, intressanta, intressanta saker. Proteinet [00:24:00] är involverat i retrograd axonal transport, så det är ett väldigt stort protein och interagerar med dyneinkomplexet på ett väldigt 

stor och ansvarar för retrograd axonal transport. Så det är en mycket viktig koppling och kanske ett läkemedelsmål för framtida experiment

[00:24:22] Dr. Sara Schäfer: Det här har varit ett fascinerande samtal. Jag har lärt mig mycket och jag kommer definitivt att ha Perry syndrom i åtanke när jag tar emot patienter framöver. Och jag ser fram emot potentiella behandlingar, som du sa, som kommer fram i ljuset för frontotemporal demens och andra FTD-43-opatier som kan hjälpa dessa patienter.

Tack för att du tog dig tid att umgås med oss ​​idag. 

[00:24:46] Dr. Zbigniew K. Wszolek: Tack, dr Schaefer. 

 [00:25:00]