Prodromal autonom dysfunktion vid Lewykroppssjukdomar

 Idag är jag glad över att få sällskap av tre framstående experter, David Goldstein från NIH, vars arbete har varit grundläggande för att definiera rollen av autonom svikt och katekolaminbrist vid synukleinopatier, inklusive banbrytande studier om ren autonom svikt som ett prodromalt tillstånd.

David, tack för att du är med oss ​​[00:01:00].

 Abhimanyu Mahajan vars senaste arbete har fokuserat på autonom dysfunktion som en tidig biomarkör vid neurodegenerativa sjukdomar, inklusive hans nyligen genomförda studie som utforskar autonoma egenskaper vid prodromala synukleinopatier. Abhi, tack för att du är med oss ​​idag.

Dr. Abhimanyu Mahajan: Tack Michele, och tack för att jag fick vara med.

Dr. Michele Matarazzo: Och Alison Yarnall, professor i geriatrisk medicin, uppmärksammad för sitt arbete med kognitiva och icke-motoriska egenskaper hos Lewykroppssjukdomar, inklusive longitudinella studier av prodromal demens med Lewykroppar och tidig icke-motorisk fenotypning. Tack, Alison, för att du är med mig idag.

Dr. Alison Yarnall: Tack för inbjudan.

Dr. Michele Matarazzo: Så, David, låt mig börja med dig. Ditt arbete har verkligen format hur vi ser på autonom dysfunktion som en tidig manifestation av synukleinopatier. Vilka kliniska eller biomarkörbevis stöder förekomsten av autonom dysfunktion i prodromfasen av Lewykroppssjukdomar?

Dr. David Goldstein: Jag tror att det starkaste beviset kommer från sympatisk neuroavbildning av hjärtat. [00:02:00] Inte nödvändigtvis med I-123 MIBG som är det som används över hela världen. Och vi kan gå in på det lite senare, om det behövs. Utan med fluorodopamin, [18F]fluorodopamin PET-skanning, som jag utvecklade på NIH för länge sedan, och har använt i mer än 30 år.

Den första rapporten publicerades 1997 i New England Journal of Medicine, och i den rapporten beskrev vi för första gången en åtskillnad mellan Lewykroppssjukdomarna, ren autonom svikt vid Parkinsons sjukdom, och den icke-Lewykroppssynnukleinopatin, Shy-Drager syndrom, som kom att kallas multipel systematrofi.

Under de senaste tre decennierna har vi bekräftat obduktion genom att undersöka noradrenalin i hjärtat. Och det råder ingen tvekan om att det finns en djupgående noradrenerg brist i hjärtat vid Lewykroppssjukdomar. Och i stort sett ingen vid multipel systematrofi.

Så denna biomarkör kunde inte bara skilja tillstånden åt, utan validerades också genom neurokemi efter döden. Naturligtvis uppstår frågan, när händer detta? Och det tog lång tid, men nu är det ganska tydligt att åtminstone i det som kallas den kroppsliga formen av centrala synukleinopatier, vilket vi återigen kan återkomma till senare.

Men åtminstone i den första kroppsformen råder det ingen tvekan om att den sympatiska hjärtlesionen föregår antingen Parkinsonism eller kognitiv dysfunktion, som vid Lewykroppsdemens. Resultaten för fluorodopamin i hjärtat bekräftades också genom hjärtkateterisering, vilket visar att det finns en drastisk minskning av noradrenalinets inträdeshastighet i hjärtats venösa område vid Lewykroppssjukdomar och inte vid multipel [00:04:00] systematrofi.

Så jag tror att den autonoma lesionen är kardioselektiv vid Lewykroppssjukdomar. Och slutligen är det frågan om hur det är med synukleinopati på andra ställen, och jag är säker på att vi kommer att prata om hudbiopsier och synukleinutsöndringsaktivitet och tarm- och vagalafferenttrafik och så vidare och hur dessa är relaterade förblir ett mysterium.

Och jag tror att det är avgörande. När man tar hudbiopsier som visar alfa-synukleinavsättning och sympatiska nerver, och man har synukleinopati upptäckt i någon form av analys i tarmen, och man gör den här sympatiska hjärtavbildningen. Hur är de relaterade? Och till stor del vet ingen.

Dr. Michele Matarazzo: Ja. Du har verkligen lagt grunden här med mycket information redan om många olika manifestationer och många olika sätt att mäta detta. Och Abhi, låt mig kanske ta med dig in [00:05:00] här. Finns det några specifika autonoma domäner, som till exempel kardiovaskulär dysfunktion kontra gastrointestinala, eller kanske urinvägssymtom, som är oftare onormala i prodromala kohorter?

Dr. Abhimanyu Mahajan: Först och främst skulle jag bara kunna lyssna på Dr. Goldstein prata om detta i några timmar, och det skulle vara den bästa tiden jag någonsin tillbringat. Min erfarenhet är förstås att vi inte har tillgång till de otroliga resurser som han utvecklat vid NIH, och en stor del av det jag har försökt göra är att titta på kliniska kohorter och skalbaserade mätningar för att se hur de kan informera vården av våra patienter.

Den datamängd vi använde var PPMI, Parkinson's Progressions Markers Initiative, vilket som vi vet är en ganska rik datakälla om patienter, om personer med prodromal Parkinsons sjukdom. Naturligtvis har det också funnits andra datamängder tidigare, andra kohorter.

Jag tror att jag borde börja med att säga att en av de bästa artiklarna om detta tidigt var från 2013 av professor Ron Postuma, där han beskrev autonoma egenskaper, autonoma [00:06:00] symtom och kliniska mätningar vid sängen, såsom ortostatisk hypotoni i en grupp på cirka 9 patienter och en bra kontrollgrupp.

Och han noterade att det fanns minst ett symptom per autonom subdomän. Så om man pratar om kardiovaskulära, gastrointestinala, genitala, urinvägar, sexuella, och så vidare, beskrev han minst ett symptom per subdomän hos en stor andel av dessa patienter med prodromal Parkinsons sjukdom och även i PPMI. Det blir knepigt eftersom hur mycket vill man skala löken, eller hur?

Så om man vill att den ska vara högkänslig och man vill överväga en fråga, så användes SCOPA-AUT, en skala som validerats av MDS, och den har använts i ett antal år. Och varje underavsnitt, varje autonom underavsnitt, har flera frågor. Om man tar ett positivt svar på en av dessa frågor i varje underdomän, då är det otroligt hur många av dessa [00:07:00] patienter som förmodligen är prodromala i sin sjukdom och prodromal definieras naturligtvis av debut av motoriska funktioner. Nästan alla av dem kommer att ha minst en fråga som de svarar ja på.

Som Dr. Goldstein sa, var den största effekten, åtminstone med det resultat vi undersökte, vilket är incidental mild kognitiv funktionsnedsättning, den kardiovaskulära autonoma symtombördan, den som vi fann vara mest inflytelserik med en ganska hög hazard ratio på 5.21. Men ja, det fanns andra också.

Dr. Michele Matarazzo: Så du tror att kardiovaskulära biomarkörer för närvarande är de mest robusta, eller tror du att vi underskattar andra domäner som gastrointestinal eller låt oss säga pseudomotorisk dysfunktion, det finns något som vi nästan inte pratar om.

Dr. Abhimanyu Mahajan: Jag tror att det finns en viss förtjänst i det. Jag tror att kardiovaskulär autonom dysfunktion utan tvekan har lett till att robusta biomarkörer har utvecklats. Och jag tror att ju mer vi vet, desto mer vet vi, desto mindre vet vi. Så jag skulle inte bli förvånad om bättre biomarkörer utvecklas inom andra underområden och vi hittar dem.

Det [00:08:00] är också känt, studien jag funderar på är en PD-riskstudie från NIH, men det har funnits andra kohorter också. Även om vi slutar prata om prodromal Parkinsons sjukdom och tittar på den nyligen publicerade artikeln från UCL London om ren autonom svikt, så berättar alla dessa kohorter en liknande historia.

Så om man fokuserar på kardiovaskulär autonom belastning, ja, så hittar man ett samband med kognition. Man hittar ett samband med fenokonvertering, till och med överlevnad, men förstoppning, genitala tillstånd, användning av urinkatetrar, et cetera, har associerats med fenokonvertering till MSA, till exempel, istället för PD DLB, eller hur?

Jag tror att om vi tittar närmare, kommer vi att hitta starkare korrelationer inte bara med utvecklad fenokonvertering, utan fenokonvertering till en specifik sjukdomstyp.

Dr. Michele Matarazzo: Och Alison, jag skulle vilja att du tar med dig ditt perspektiv här, särskilt med tanke på ditt arbete med prodromal demens med Lewykroppar och kognitiva första fenotyper. Hur står sig autonoma symtom i jämförelse med andra prodromala markörer, såsom REM-sömnstörning, kognitiv fluktuation på neuropsykiatriska symtom?

Dr. Alison Yarnall: Jag undrar om jag bara kan gå tillbaka först och reflektera lite över vad Abhi just diskuterade och prata om våra erfarenheter av prodromal demens med Lewykroppar. Så om vi tittar på mild kognitiv nedsättning med Lewykroppar, där vi har djupt fenotypiska kohorter här i Newcastle som vi följde upp under ett antal år och jämförde det med mild kognitiv nedsättning med Alzheimers och med kontrollpersoner.

Utifrån vår erfarenhet fann vi att autonoma symtom var vanligt förekommande, och att det var vanligare jämfört med normalt åldrande, men i själva verket var det inte vanligare jämfört med de med MCI med Alzheimers-liknande patologi. Och återigen, som Abhi säger, säljer vi samma historia.

Vi fann att mag- och sekretoriska psykomotoriska symtom rapporterades ofta, men att de kardiovaskulära symtomen rapporterades som allvarligare.

Så för att gå vidare till det du frågade mig specifikt om, hur jämför vi okänslighet och [00:10:00] specificitet? Många av dessa symtom har hög känslighet, så de är vanligt förekommande. Så vi ser dem i mer än hälften av prodromala DLB-fall, särskilt förstoppning eller ortostatisk hypotoni, men det har mycket lägre specificitet jämfört med andra kärnmarkörer som vi ser. Så förekomsten av REM-sömnbeteendestörning eller onormal dopamintransportöravbildning.

Och återigen, jag skulle gärna vilja återgå till studien som Abhi pratade om, som verkligen lade grunden för Parkinsons sjukdom ändå, genom att titta på IBD och följa upp den kohorten under ett antal år, vilket verkligen har varit till nytta för oss. Jag tror att det också finns en del nyare arbeten från en grupp i Bologna som publicerades i neurologi förra året.

Och de tittade på riskkvoterna för konvertering, fenokonvertering. Och återigen uppstod samma typ av symtom. Så neurogen ortostatisk hypotoni, avtrubbade regala reaktioner, betydande riskfaktorer för att förutsäga fenokonvertering.

Dr. Michele Matarazzo: Och nu, när vi talar om de [00:11:00] olika symtomen i en del av ditt arbete, inklusive studier som tittar på tidiga icke-motoriska särdrag och progressionsmönster, så förekommer autonom dysfunktion tillsammans med kognitiva neuropsykiatriska symtom snarare än isolerat. Tror du att den autonoma dysfunktionen för närvarande är underviktad i de befintliga ramverken?

Först och främst, jämfört med demens där vi först betraktar icke-motoriska dominanta banor. Tror du att vi inte tänker så mycket på autonom dysfunktion? Om du vill kommentera, Alison, om ramverk som MDS-forskningskriterierna för prodromal Parkinsons sjukdom.

Och så inkluderar de redan den autonoma dysfunktionen. Men tror du att detta kriterium helt fångar det spektrum vi nu ser och som vi vet mer och mer om, särskilt när man beaktar de olika typerna och fenotyperna av Lewykroppssjukdomar?

Dr. Alison Yarnall: Ja, jag tror att landskapet är i utveckling och jag tror att vi bara inser det mer och mer. Och jag tror att om vi gräver djupare kommer vi att se detta, och vi ser detta ofta. Jag tror [00:12:00] å andra sidan är många av dessa symtom också vanliga hos äldre vuxna och vanliga när vi blir äldre.

Och därför finns det denna överlappning mellan åldrande även och mellan Lewybody-sjukdom.

Dr. Michele Matarazzo: Okej, nu går vi vidare till diagnostik. David, jag återkommer till dig. Självklart är alla välkomna att börja. Så vilka nya metoder för att utvärdera autonom funktion är mest lovande för att upptäcka prodromal sjukdom?

Dr. David Goldstein: Jag tycker att det är viktigt att skilja kliniska från objektiva laboratoriebiomarkörer. Detta är avgörande. Så när det gäller ortostatisk hypotoni, till exempel, som jag tror är underrepresenterad, beror det på att neurologer inte tänker på det om inte patienten har ett symptom.

Det är mycket ovanligt att ortostatiska vitala tecken mäts rutinmässigt på en neurologisk klinik. Så naturligtvis kommer man att underskatta frekvensen av ortostatisk [00:13:00] hypotoni om man är beroende av symtom. Jag är ett stort fan av biomarkörer och det finns fysiologiska, det finns neurokemiska, det finns neuroavbildningsmarkörer, det finns mikro-neuroavbildningsmarkörer, och de överlappar alla i ett slags Venn-diagram.

När det gäller fysiologiska faktorer tänker jag särskilt på index för dykarreflex, sympatisk neural funktion. När det gäller neurokemiska faktorer tänker jag på CSF-nivåer av katekolaminer och deras metaboliter. Jag är inte säker på att det finns för mycket att prata om när det gäller plasmanivåer, låt oss bara säga, av katekolaminer och deras metaboliter under dessa tillstånd, förutom vid ren autonom fel. När det gäller neuroavbildning har vi redan pratat om PET-skanning, och i verkligheten har man MIBG SPECT-skanning, den sortens saker, som tittar på hjärtat. Och när det gäller mikroneuroavbildning har man hudbiopsier. Förutom [00:14:00] neurokemin kring katekolaminer finns det naturligtvis synucleinsådd, vilket åtminstone i vår studie var prediktivt i en longitudinell perspektivstudie.

Så det är också värdefullt. Så som jag ser det finns det olika domäner av biomarkörer, och jag hoppas att det i framtiden kommer att bli en övergång från rent kliniska observationer eftersom jag tror att de är så okänsliga och ospecifika. Och istället kommer det att bli mer betoning på dessa olika domäner av biomarkörer.

Dr. Michele Matarazzo: Okej, innan jag går till Abhi vet jag att du vill tillägga något, men låt mig bara gå lite längre och prata om biomarkörer. Så tycker du att vi rutinmässigt borde använda fler av dessa biomarkörer i klinisk praxis, och om du var tvungen att säga en eller två som kommer att bli, eller kommer att ha stor inverkan på framtiden för vår kliniska praxis, låt oss säga om 5-10 år, vad skulle du välja?

Dr. David Goldstein: Jag skulle använda en slags algoritmisk [00:15:00] metod. Man börjar med saker som är snabba, billiga, säkra, men tillräckligt känsliga. Och jag tror att man från den synvinkeln har en analys av hjärtfrekvensvariabilitet, särskilt i frekvensdomänen.

Jag tror att det var vad vi fann vara prediktivt. Men det finns en avvägning eftersom det finns många falska positiva och falska negativa resultat och den typen av saker. Efter det skulle jag tro att jag skulle gå vidare till något relaterat till synuklein.

Och jag tror att ni vet vad jag pratar om. Och efter det tror jag att jag skulle gå till PET-skanning, fluorodopa PET-skanning av hjärnan. Och om det kan göras fluorodopa PET-skanning av hjärtat. Så vi går från billigt, enkelt, snabbt, säkert till vem gör det?

Dr. Michele Matarazzo: Ja. Okej. Jag gillar idén med en algoritm. Det är en väldigt bra idé. Vad tycker du om Abhi, och vad ville du tillägga i diskussionen om biomarkörer?

Dr. Abhimanyu Mahajan: Så bara något som är av yttersta vikt i förhållande till vad Dr. Goldstein sa, så som jag tänker på det här, så tror jag [00:16:00] att det är oerhört viktigt att ha väldigt specifika biomarkörer som är väldigt sofistikerade för att vi ska förstå patofysiologin. Inte bara patofysiologin, utan fysiologin bakom hur allt detta fungerar.

Samtidigt tycker jag att det finns en hel del förtjänster i att inte underskatta nyttan av att vara sängliggande och vad vi kan göra vid sängen. Jag håller helt med om att även ortostatiskt blodtryck, till exempel, denna studie genomfördes vid University of Cincinnati för några år sedan. Och vi tittade på patienter som hade objektiva mätningar av ortostatisk hypotoni vid sängen.

Och sedan frågade vi dem om symtom på ortostatisk hypotoni. Och ungefär 30 % av personerna hade ingen aning om att deras blodtryck var ortostatiskt. Viktigt är att även om de inte hade någon aning, även om de var asymptomatiska, var risken för värre ADL och fall fortfarande hög, eller hur? Så bara för att patienten inte inser det betyder det inte att det inte har någon effekt. Samtidigt, åtminstone på min klinik, försöker jag så mycket som möjligt ha en mycket låg tröskel för att få ortostatiskt blodtryck.[00:17:00] 

Trots symtomens relativt låga känslighet anser jag fortfarande att det är mycket viktigt att fånga upp dem direkt vid vårdplatsen. Mycket av den information vi har om ortostatisk symtombörda och dess inverkan på andra domäner vid Parkinsons sjukdom i studier och i kohorter som följs kliniskt är baserad på sådana skalor, såsom SCOPA och andra. Och inte bara prodromalt, jag tror att du genom sjukdomsförloppet talar om kognitivt oförsämrad Parkinsons sjukdom, etablerad Parkinsons sjukdom och till och med patienter med avancerad DLB.

Så det följer genom hela sjukdomsförloppet och inte bara vid prodromal Parkinsons sjukdom och har potentiellt en terapeutisk effekt. En sista sak jag vill tillägga, jag tror att möjligheten att göra dessa skalor och dessa bedömningar vid vårdplatsen ger oss möjlighet att samla in information från stora urvalsstorlekar vilket hjälper oss att redogöra för en del av den sjukdomsheterogenitet som vi ser.

Oavsett hur mycket vi försöker göra dessa kohorter så specifika som möjligt, finns det fortfarande en hel del [00:18:00] heterogenitet. Så att ha kliniska bedömningar hjälper oss att öka urvalsstorleken. Och det gör det också mer generaliserbart för kliniska prövningar och vad vi vet om kliniken.

Så jag tror att båda dessa metoder för att bedöma autonom dysfunktion måste fungera parallellt. De kompletterar varandra, förstås.

Dr. Michele Matarazzo: Låt mig nu fråga er tre, vad tycker ni om mycket dyra biomarkörer i forskningen, och sedan ner till sängkanten för att göra något mer lättillgängligt. Men låt oss gå ett steg längre och prata om kontinuerlig övervakning. Något som vi kan få direkt från patienten på distans. Vilken plats tror ni är för den här typen av apparater i framtiden, inte bara för diagnos utan också för att förstå vad som händer med dessa patienter, oavsett om de inte är hos oss på sjukhuset eller på forskningskliniken, Alison.

Dr. Alison Yarnall: Ja, jag är ett stort fan av det här och jag tror att det är så världen går. Här i Storbritannien har vi en tioårsplan för vår NHS, där en av de tre pelarna är [00:19:00] att gå från sjukhus till samhälle, från sjukdom till förebyggande, till vård i hemmet. Och jag tror att det här är vägen vi ska gå för alla dessa åtgärder vi pratar om, såväl som en mängd andra mått på mig själv, sömn, trötthet, rörlighet, gång, till och med kognition. Att mäta detta i någons egen miljö under en sjudagarsperiod innebär att vi inte har en ögonblicksbild som inte fångar de inneboende fluktuationerna som är en del av Parkinsons sjukdom och demens, Lewykroppssjukdomar. Och jag tror starkt att det är dit vi är på väg och dit vi rör oss.

Och det skulle potentiellt minska belastningen på klinikernas tid. Om vi ​​också har patientresultat i realtid kanske vi kan göra förändringar på distans och förhindra att människor behöver komma till kliniken. Det möjliggör även inkludering. Så äldre, skörare patienter, människor på landsbygden, skulle göra det möjligt för dem att få liknande vård som de som bor nära stora universitetscentra [00:20:00] både i en klinisk och en forskningsmiljö.

Och jag tror starkt att det här är vägen framåt, och förmodligen inte genom att titta på en enda sak, så inte en univarial metod utan genom att ta ihop den algoritm som David diskuterade. Så förmodligen en uppsjö av mått, ortostatiskt blodtryck, hjärtfrekvensvariabilitet, och så vidare. Och kanske en poäng och att kunna skilja på de som utvecklas snabbare, långsammare och de som behöver intervention. Jag tror att det här är vägen framåt.

Dr. Michele Matarazzo: Toppen. Så nästa fråga handlade faktiskt om att använda den här typen av verktyg för riskstratifiering och kanske om autonom dysfunktion skulle kunna hjälpa oss att identifiera individer med högre risk för konvertering inom kohorter som redan löper risk för Parkinsons sjukdom eller även Lewykroppsdemens.

Vill du tillägga något mer om detta? Kanske David.

Dr. David Goldstein: Jag hänvisar till PD-riskstudien eftersom det är en av få longitudinella perspektivstudier av personer som har flera riskfaktorer för att se vad det prediktiva värdet är av [00:21:00] att lägga till olika typer av biomarkörer. Jag tror att det är en viktig aspekt av PD-riskstudien som gjorde den nästan unik.

Förutsägelsen, enbart baserad på riskfaktorer, familjehistoria, drömmande beteende, luktsvikt, ortostatisk intolerans, den typen av saker. De är väldigt starka. Speciellt i kombination. De ökar avsevärt prediktiva, prognostiska utfall när det gäller fenokonvertering i framtiden. Men när man lägger till biomarkörerna, då är det i huvudsak inte längre en fråga om risk. Du har sjukdomen. Det är en tidsfråga. Och jag tror att det var den viktigaste lärdomen från PD-riskstudien. De biomarkörerna kommer att förändra en relativ risk på, jag vet inte, femfaldigt till hundra procent, det är i princip allt. Jag tror att framtiden ligger i att lägga till, särskilt hjärtbiomarkörer [00:22:00] till de riskfaktorer som vi redan har pratat om. Jag ville nämna det igen, jag driver bara idén om att göra fjärr- eller onlineövervakning.

Jag håller med, det är verkligen kraftfullt. Väldigt kraftfullt. Och jag skulle vilja lägga till mätningar av kontinuerligt blodtryck eller frekvent blodtrycksmätning, ambulatorisk blodtrycksövervakning, den typen av saker. Eftersom många patienter inte har ortostatiska symtom, men de har postprandial hypotoni som man kan upptäcka.

Jag tycker det är väldigt viktigt att ta reda på hos patienterna när deras ortostatiska hypotoni är värre under dagen. För ofta är det värre på morgonen, och om det är värre på morgonen, då kommer man inte att behandla personen med en vasokonstriktor dygnet runt.

Att ha den övervakningen som kan utvärderas på distans, jag tror att det är framtiden.

Dr. Michele Matarazzo: Okej, jag ser att vi har tre stora fans av biomarkörer här, vilket är trevligt. Och jag tror också att det sista budskapet om hur användbar den här informationen är för faktiska [00:23:00] patienter som du nämnde David för blodtryck. Det är något vi verkligen bör ha i åtanke.

Efter att ha pratat om detta vill jag prata lite om patofysiologin. Abhi, om du kan kommentera detta, vad kan autonom dysfunktion i sjukdomens prodromala fas lära oss om den underliggande patofysiologin för Lewykroppssjukdomar?

Självklart kan du prata om vad du vill. Men vi har redan nämnt den här diskussionen om kroppen först, hjärnan först. Vad tycker du om det?

Dr. Abhimanyu Mahajan: Så länge jag har tillstånd att spekulera vilt, kan jag spekulera baserat på vad vi vet. Men bara en snabb kommentar till vad Dr. Yarnall sa tidigare. Jag kunde inte låta bli att känna bara 2% avund när hon nämnde att NHS har en 10-årsplan för att införliva dessa eftersom jag kan säga er att vi för närvarande har ett forskningsprogram om användning av ambulatoriska blodtrycksmätare på vårt center. Och nyligen förlorade två av våra patienter i princip blodtrycksmätarna och det kostade 6 000 dollar. Och jag [00:24:00] hoppas fortfarande att det kommer från vår forskningsbudget. Så vi försöker göra det av specifikt alla de skäl som jag nämnde. Men det måste komma från ett anslag och inte från statlig finansiering.

Efter att ha uttryckt min mening om det, och över till din fråga. Jag tror att det finns ett antal rimliga bevis, om inte vid prodromal sjukdom, så definitivt vid tidig Parkinsons sjukdom och tidig DLB, om vad som skulle kunna vara den underliggande patofysiologin.

Ett antal av dessa handlar först och främst om kardiovaskulär autonom dysfunktion och kognition. Den lägst hängande frukten jag tror att jag bör nämna är cerebral autoreglering och försämrad kognition. Jag vet att Dr. Rymans nyligen publicerade om detta i tidskriften Movement Disorders, men det fanns en riktigt bra systematisk granskning och metaanalys där de visade att det fanns en direkt korrelation, faktiskt, de visade orsakssamband eftersom det också var dosresponsivt, mellan perifera blodtrycksfluktuationer och cerebralt blodflöde hos personer med neurogen ortostatisk hypotoni. Så i huvudsak, om du har blodtrycksfluktuationer [00:25:00] kan du ha fluktuationer i cerebrala blodflöden, vilket skulle förklara några av dessa kognitiva symtom som vi ser.

I en fallserie som vi nyligen publicerade i MDCP såg vi att hos fyra patienter sjönk blodtrycket inom en timme innan patientens vårdgivare rapporterade kognitiva fluktuationer. Så det är en del av det. Naturligtvis har locus coeruleus varit ett mycket hett ämne under en ganska lång tid, och det tror jag att det blir alltmer framträdande på senare tid.

Genom frisättning av noradrenalin kan man påverka inte bara de autonoma funktionerna, utan även uppmärksamheten. Förresten, detta kanske inte är specifikt för Lewykroppssjukdomar, men definitivt vid Lewykroppssjukdomar det kolinerga systemet, vilket jag vet att Dr. Yarnall har publicerat om förlust av kolinerg drivkraft. Frågan om alfa-synukleinavsättning, vare sig centralt eller perifert, är alltid aktuell, och jag är inte övertygad om att sambandet har undersökts fullständigt. Och jag tror definitivt att det behöver göras. Och sedan förstås sympatisk denervation, eller hur? Vilket Dr. [00:26:00] Goldstein tog upp tidigt.

Så detta är inte en uttömmande lista. Det är möjligt att några av dessa, eller alla dessa, är involverade i patofysiologin. Det är högst troligt att kombinationen av vilka av dessa som är involverade skiljer sig åt beroende på sjukdomstyp och patienttyp. Så jag tror att allt detta behöver förstås om vi faktiskt behöver prata om patientbehandling som fungerar för den enskilda patienten.

Dr. Michele Matarazzo: Okej. Ja, Alison och David, Abhi har citerat er under hans svar. Så om ni vill tillägga något om detta.

Dr. David Goldstein: Det finns två grundläggande frågor som aldrig riktigt har besvarats när det gäller patofysiologi. Den första är vad som orsakar katekolaminbristen? Putamen-dopaminbristen är drastisk, ungefär 98 %. Inga andra signalsubstanser, det finns naturligtvis andra signalsubstanser som är inblandade, men inte alls 98 %. Vad orsakar det?

Det finns en mängd olika reaktioner som sker i dopaminterminalerna. Vilka av dem är felaktiga? Resultatet [00:27:00] i den omfattningen av bristen. Den andra frågan är, vad kopplar katekolaminbristen till Lewykroppar, eller i mer moderna termer till alfa-synukleopati?

Varför är det så? Det beskrevs av Tretiakoff för mer än ett sekel sedan. Denna koppling mellan Lewykroppar, som han kom på som en beteckning, och den nigrala depigmenteringen, som nu skulle vara dopaminbrist, det neurokemiska problemet.

Vad är grunden för den längden? Det är de två frågorna. Jag har ett svar. Men nu är allt detta en fråga om koncept. Det handlar inte om tydliga data. Om det fanns tydliga data skulle jag få priser överallt. Det här är bara en idé.

Tanken är att det som orsakar katekolaminbristen huvudsakligen är en oförmåga att lagra katekolaminer i vesiklar, [00:28:00] vesikulär lagringsdefekt. Detta inträffar, tror jag, tidigt innan det finns denervering. Jag kallar det ett sjukt, men inte dött fenomen.

Och vad kopplar denna brist till alfa-synuclein?

Det tror jag kommer från produkter från metabolismen av katekolaminer som kallas aldehyder, katekolaldehyder. Dopamins aldehyd kallas DOPAL. När den spontant oxiderar oligomeriserar den mycket kraftfullt former av proteinet och aggregerar alfa-synuklein. Jag tror att det är länken.

Lewykroppssjukdomar är inte direkt synukleinopatier. Det är sjukdomar där alfa-synuklein möter katekolaminmetaboliter, såsom DOPAL. Och det finns många prekliniska bevis och så vidare. DOPAL byggs upp i putamen post mortem jämfört med dopamin vid Parkinsons sjukdom.

Men för att [00:29:00] verkligen övertyga en skeptiker, skulle man behöva göra en studie där man stör den kopplingen och sedan visa att när man gör det, så utvecklar man inte sjukdomen. Och det har inte hänt.

Dr. Michele Matarazzo: Frågan är också, varför hände det från första början?

Dr. David Goldstein: DOPAL tillverkas hela tiden. Dopamin tillverkas hela tiden. Så det anses vara ett autotoxin. Det är inte en sorts miljöexponering. Det är inte en genetisk sak. Det här är en del av livet. Det händer hela tiden.

Hos vissa människor, om man inte kan avgifta aldehyden, för låt oss bara säga att man har ett aldehyddehydrogenasproblem som man är medfödd med, eller att man exponeras för ett bekämpningsmedel som hämmar aldehyddehydrogenasaktiviteten, så är det det som omvandlar en pågående utmaning mot homeostasen till en sjukdomsprocess.

Allt detta är teoretiskt, men det är vad jag tycker om patofysiologin.

Dr. Michele Matarazzo: [00:30:00] Toppen. Alison, innan vi pratar om den terapeutiska implikationen, vill du lägga till något om patofysiologi eller 

Dr. Alison Yarnall: Ja, jag tyckte bara om de här diskussionerna och att höra allt om det.

Jag tror att allt bara pekar på det faktum att Parkinsons, Lewybody-sjukdomar, DLB, de alla har en stor heterogenitet och det är kanske denna relativa brist på de olika neurotransmittorerna som bidrar till det.

Och jag tror att nästa fråga pekar på de terapeutiska implikationerna av detta. Så kanske i framtiden, i denna ideala rosenröda värld där vi har dessa biomarkörer, kunde patienter som kom in på kliniken avgöra om de hade brist på olika neurotransmittorer, vilka autonoma symtom de hade som kan definiera deras behandlingar och deras behandlingsalternativ. Dessutom tror jag att vilka autonoma pro-funktioner som kan berätta för oss om prodomala sjukdomar. Det kan också ge oss en uppfattning om risk och riskstratifiering. Och det kan ge stöd åt vilka man föreslår för en klinisk prövning.

Och [00:31:00] potentiellt kommer den ultimata kliniska prövningen att vara något som förhindrar att någon fenotypiskt konverterar från prodromal sjukdom till manifest DLB, PD. Genom att fastställa dessa kliniska och biomarköregenskaper vid autonom sjukdom kan det potentiellt hjälpa oss att avgöra vem som ska delta i vilken klinisk prövning.

Dr. Michele Matarazzo: Okej, så att använda markörer för autonoma dysfunktion för att berika kliniska prövningar och hjälpa oss att närma oss detta berömda och mycket, mycket använda koncept just nu, precisionsmedicin, att hitta rätt behandling för rätt patient. 

Dr. Alison Yarnall: Korrekt. Ja.

Dr. Abhimanyu Mahajan: Får jag lägga till en poäng till det?

Dr. Michele Matarazzo: Självklart, Abhi.

Dr. Abhimanyu Mahajan: Ja, jag tror att berikande kliniska prövningar absolut är rätt väg att gå, men jag skulle också säga att nu när vi vet att tidig autonom dysfunktion är förknippad med en snabbare tid till fenokonvertering, är förknippad med högre sjuklighet, lägre överlevnad, kanske större kognitiv risk. Även om vi inte [00:32:00] använder autonom belastning som ett resultat, använder vi inte autonom belastning för att berika kliniska prövningar. Jag tror att det är extremt viktigt att stratifiera urvalet i kliniska prövningar eftersom det vi betraktar som normativa data i termer av progressionshastighet och sådana saker är väldigt annorlunda för dem med autonom dysfunktion.

Och det är ett dos-responsförhållande. Till exempel, vid ren autonom svikt, publicerades den 10-åriga observationskohorten vid UCL tidigare i år, 281 patienter. Så det är inte en liten kohort. Svårighetsgraden av ortostatisk hypotoni var en av riskfaktorerna för dödlighet, överlevnad och progressionshastighet.

Så det är viktigt att dessa faktorer beaktas för att förstå vad som är normala eller normativa data för en genomsnittlig patient som har rekryterats till någon av dessa studier. Jag tror att det är en viktig punkt att förstå.

Annars, när vi förstår sjukdomsmodifiering, till exempel, jämför vi ofta grafer och tittar på tiden [00:33:00] för att fylla i luckan, eller hur? Och om det varierar på grund av förekomsten av autonom belastning, då tror jag att det måste beaktas.

Dr. Michele Matarazzo: Så att använda den kunskap vi har om de prediktiva värdena för dessa markörer och använda dem i analysen av resultaten från kliniska prövningar. Jag tror att det skulle vara något väldigt intressant. Tack så mycket. Vi har haft ett väldigt intressant och fantastiskt samtal, så jag vill verkligen tacka dig.

Innan vi avslutar vill jag ställa en sista fråga till er, samma fråga till er tre. Och återigen, jag börjar med David. Vad tycker du, eller vad ser du som den högsta forskningsprioriteringen inom detta område under de kommande 5–10 åren?

Dr. David Goldstein: Identifiering av prekliniska biomarkörer.

Konceptet är att även om man har prodromal sjukdom finns det redan mycket omfattande skador. Om man utvecklar en kognitiv dysfunktion, om man utvecklar icke-diagnostisk Parkinsonism, den typen av saker. Jag tror att hoppet för framtiden [00:34:00] är att identifiera sjukdomsprocessen innan personen ens har symtom. Och då är målet inte att förlänga perioden med symtomatisk sjukdom. Det är precis tvärtom. Målet är att fördröja uppkomsten av symtomatisk sjukdom. Alla kommer att dö.

Men om man kan förlänga hälsoperioden under en given livslängd skulle det vara det samhälleliga målet. 

Dr. Michele Matarazzo: Perfekt. Tack. Alison, vad är din högsta forskningsprioritet inom området under de kommande fem till tio åren?

Dr. Alison Yarnall: Jag tror att hantering av dessa svårbehandlade autonoma symtom är viktig. Det finns en relativ brist i den nuvarande evidensbasen just nu, och det är ofta betydande försämringar av livskvaliteten. Så det skulle vara min högsta forskningsprioritet.

Dr. Michele Matarazzo: Toppen, Abhi.

Dr. Abhimanyu Mahajan: Jag tror att för mig, under de kommande fem till tio åren, om man på lämpligt sätt kan fånga upp den autonoma belastningen för varje patient med synukleinopati som kommer till kliniken, oavsett om det är en prodromal patient, tidig PD, sen DLB, så länge man kan fånga upp det på lämpligt sätt och behandla dessa symtom, inte bara för effekten av dessa symtom utan också, och detta är en slumpmässig bild för att förhindra associerade symtom i framtiden, tror jag att det skulle vara första prioritet för mig. Specifikt, jag tror att kognitiv nedsättning, vi har inte tillräckligt med saker i vår arsenal för att angripa kognitiv nedsättning.

Och jag tror att autonom belastning, kardiovaskulär autonom belastning, är en av de sakerna. Den ligger precis framför oss. Vi behöver göra ett bättre jobb med att demonstrera en intervention som faktiskt leder till en förbättring av kognition. Utöver vad vi kan anta från korrelativa studier är det för mig den största.

Dr. Michele Matarazzo: Det här har verkligen varit en fascinerande diskussion, så jag vill nu tacka er tre. Tack, David. Tack, Abhi. Tack, Alison, för att du är med mig idag.

Dr. Alison Yarnall: Tack för att jag fick komma.

Dr. David Goldstein: Det är ett nöje.

Dr. Michele Matarazzo: Och jag vill också tacka er förstås, Sephira Ryman, och MDS kommitté för vetenskapliga frågor [00:36:00] för att ni hjälpt till att forma detta avsnitt. Som en påminnelse kommer diskussionen också att publiceras som ett blogginlägg på MDS webbplats, sammanställt och redigerat av Sephira.

Och om du gillade det här avsnittet, glöm inte att prenumerera på MDS-podden. Och tack alla för att ni lyssnade.