Rörelsestörningars historia: Historien om MPTP och parkinsonism

Professor William Langston: Väl,

Det kommer att bli utmanande på kort tid. Det är en sann medicinsk detektivhistoria.

Det är väldigt [00:01:00] roligt att läsa. Om du någonsin vill läsa min bok, Fallet med de frusna missbrukarna, men den började med en klinisk observation och jag vill påpeka det. Än idag är kliniska observationer enorma för medicinska upptäckter. Anta aldrig att när du ser ett ovanligt fall så ser du inte något nytt.

Följ det igenom och var nyfiken. I det här fallet var det en patient som kom in på Valley Medical Center där jag gick. Och det uppstod ett gräl mellan psykiaterpersonalen och neurologpersonalen. Neurologpersonalen trodde att just den här patienten led av katatonisk schizofreni. Psykiatern trodde att han led av en neurologisk sjukdom, och jag blev kallad ner för att medla.

Det tog mig ungefär 30 sekunder att lista ut det med det här citatet om katatonisk schizofreni, att jag hade kugghjulsstelhet, ett klassiskt tecken på Parkinsons sjukdom, och [00:02:00] jag hade undersökt katatonisk sjukdom innan man känner ett aktivt motstånd mot dem. Inte det här, det här kugghjulet. Så vi visste omedelbart att det här fantastiska fallet var neurologiskt.

Sedan började den svåra delen. Varför? Efter ett par dagar var det helt omöjligt att skilja från typisk Parkinsons sjukdom. Den här patienten var bara 43, och som sagt, det kom över flera dagar. Så fick vi reda på att han hade en flickvän och senare visade det sig att hon hade samma sak. Vi trodde att det kanske var kolmonoxid i huset, den typen av saker.

Det visade sig inte vara fallet. Och sedan hittade vi några fall i Santa Cruz, en plats ungefär 30 mil från oss, som också hade det. Den enda gemensamma kopplingen var att de alla var heroinmissbrukare. Så då började vår jakt i den riktningen. Vi gjorde polisrazzior, vi tog olika prover för att försöka analysera det här.

Och det [00:03:00] var faktiskt en ganska gripande historia. Genombrottet i fallet kom när vi fick kännedom om ett fall på NIH där en ung man hade tillverkat sitt eget syntetiska heroin, och utredarna på NIH hade försökt att reda ut fallet. De hade prover, de hade gjort analyser, men de kom aldrig fram till svaret.

Och en tekniker från ett kriminaltekniskt laboratorium hänvisade mig till den här artikeln, men den var ungefär 15 år gammal, så jag ringde labbet. Detta efter mycket arbete. Jag ringde labbet och sa att vi hade atomnumret från studien, men vi visste inte sammanhanget. Men jag sa att det finns flera metaboliter här.

Du har den ursprungliga föreningen, orsakade någon av dem detta? Och de sa nej. Allt vi försökte misslyckades. Det är därför vi gav upp. De kom aldrig på det. Och med atomnumret sa jag att denna förening på metaboliten längst till höger, som nu kallas MPTP, [00:04:00] har exakt den atomvikt som vi tittar på.

Och han sa, det är bingo, jag har det. Han sa, det är det enda vi inte provade. Herregud. Vi löste mysteriet, roligt också, de blev väldigt vilseledda eftersom de här andra var narkotika. Och när man ger en råtta ett narkotiskt medel, som heroin, fryser de till och blir katatoniska.

Så det såg precis ut som det de såg på patienterna och de fortsatte att jaga det. Det visar sig att det är välkänt. Om man ger en råtta en opiat utvecklar den det som retsamt kallas ratatonia. Det vilseledde dem totalt. Så vi tog hänsyn till en annan analys, och vi hade det. Vi hade äntligen vad det var och det förändrade historien.

Den levde till den första riktiga modellen av Parkinsons sjukdom. Det hade vi inte, jag trodde alltid att vi inte hade en bra modell av Parkinsons sjukdom. Faktum är att det är en mycket enkel förening, liknande Paraquat i miljön. Det skulle kunna ha varit ett miljögift [00:05:00] och det var ett fantastiskt verktyg för att studera nigralcellsdegeneration.

Denna förening går rakt in i blodet genom blodbarriären, rakt in i nigra och slår ut det. Fantastisk förening. Den har använts i alla typer av studier av alla aspekter av Parkinsons sjukdom. Allt började med den där patienten som antingen skulle få katatonisk schizofreni. 

Professor Tiago Outeiro: Ja, det är verkligen fantastiskt och otroligt.

Så bara av ren nyfikenhet, var det personer som drabbades som använde det tillsammans eller var det bara en slump? 

Professor William Langston: De använde inte tillsammans på det sätt vi verkligen hittade en nyckel i berättelsen. Jag hade en kille som bodde i Santa Cruz. Vi hade två fall. Vi tänkte att det kanske bara låg i miljön, jag menar i hemmet, något i hemmet, eftersom de bodde tillsammans.

Han åt middag med en neurolog från Watsonville som ligger längre söderut. Den här neurologen, som var helt oberörd av allt detta, sa att i de här två konstiga fallen är de två bröder och de frös bara till som en saltpelare. Och min kollega som kände till våra fall sa: "Herregud, det låter likadant."

Vi kom ner dit och undersökte honom. Det enda sambandet var heroinmissbruk om de alla hade varit tillsammans. Vi skulle fortfarande ha letat efter något i omgivningen, som sagt, som kolmonoxid eller något liknande, eller att vi hade ätit något. Men det faktum att dessa fall var helt orelaterade, vi hade det där gemensamma sambandet.

Och så hade vi det som ett steg i den här utredningen. 

Professor Tiago Outeiro: Ja, och som du sa, så orsakar MPTP Parkinsonism, vilket manifesterar sig med liknande symtom som Parkinsons, men det är naturligtvis inte Parkinsons sjukdom. Så det här är ett viktigt koncept att lämna här.

"För att folk ibland tror att när de använder MPTP på möss eller i labbet så modellerar de Parkinsons sjukdom [00:07:00]. De modellerar Parkinsonism. Så jag tror att detta är ett viktigt koncept. Och av ren nyfikenhet, svarade dessa patienter på Levodopa och andra typiska Parkinsonsbehandlingar eller finns det skillnader?"

Såg du några skillnader på den nivån också? 

Professor William Langston: Det är en bra fråga. Vi diskuterade det en del. Kliniskt sett såg det identiskt ut med Parkinsons sjukdom. Patienterna var svårt funktionshindrade, hade till och med svårt att äta, och jag är faktiskt inte säker på att de skulle överleva särskilt länge.

Så baserat på det verkade det som att Parkinsonspatienter behövde det. Vi gav dem levodopa. Tre timmar senare var de uppe och gick omkring och mådde normalt. Jag vet inte om du någonsin har sett filmen Awakenings, men jag tror, ​​eh, han var skådespelaren som spelade patienten. De visade att de gav honom levodopa i Awakenings.

Han hade varit i typ [00:08:00] katatonisk stilstand i i princip 30 år och när de kom tillbaka var sängen tom och han gick runt och filmkritikern sa, åh, det är löjligt. Det är bara Hollywood. Nej, absolut. 

Professor Tiago Outeiro: Det var verkligheten. Ja, 

Professor William Langston: Det fungerade. Det fungerade. 

Professor Tiago Outeiro: Och detta Parkinsontillstånd, så det svarade på levodopa, men förbättrades det med tiden eller bestod det, var det en permanent skada som patienterna hade?

Professor William Langston: Det är en riktigt bra fråga. De hade många biverkningar, inklusive hallucinationer och... Inte alla. Och jag ville verkligen ha en hjärna som har fått många avancerade läkemedel precis som Parkinsons sjukdom. Levodopa kan framkalla hallucinationer. Och de var unga och flera av dem utvecklade mycket svår dyskinesi.

Och det är, enligt min mening, typiskt för unga. De får det mycket snabbare [00:09:00] tidigare. En, en patient fick dyskinesi inom tre veckor, vilket man vanligtvis inte tänker på vid typisk Parkinsons sjukdom. Det skildrades faktiskt också i The Awakenings. Så det finns många komplikationer. Och det sista är att jag måste säga det här ironiskt.

Målet inom medicin är oftast att få en person tillbaka till ett liv där de kan återuppta sitt normala. Den första patienten var en knarklangare och missbrukare, och vi återförde honom faktiskt till det där med att sälja droger. Ja. Jag tror inte att han använde honom igen. Och oj, han hamnade i alla möjliga problem. Och jag tror att vid ett tillfälle valde ett gäng ut honom, så han var tillbaka till sitt normala liv.

Men det var inte nödvändigtvis bra. Andra levde längre, men återigen, hade problem med biverkningar, använde inte sina läkemedel korrekt, och så vidare. En patient var med i en New England Journal, [00:10:00] skickade en patient till Sverige för en embryonal celltransplantation. Det hjälpte henne ett tag, men så småningom gjorde det inte det.

Hon blev fruktansvärt funktionsnedsatt och dog så småningom år senare. Det är verkligen... jag skriver ner det här just nu. Å andra sidan hade en patient som vi hade för att få ut honom ur fängelset två poliser i sitt sjukhusrum med sig. Vi gjorde djup hjärnstimulering. Det gick jättebra för honom. Han dog just av levercancer för ungefär sex månader sedan.

Så det är en enda nigral lesion och det är vad DBS gör. Ja. Och det är en riktigt intressant jämförelse mellan celltransplantation, som de försöker igen just nu. Vi försökte för 30 år sedan och misslyckades, och DBS, det är en en-i-en-behandling, men den ena misslyckades. Det fungerade inte. Och DBS och den andra, hade DBS i stort sett, han hade assisterat boende, men han levde ett ganska bra liv.

[00:11:00] Så jag tycker att det är en väldigt intressant jämförelse. Vi ska skriva ner de två fallen. 

Professor Tiago Outeiro: Absolut. Och kom någon av dessa personer till obduktion, och vet du om deras hjärnor visade Lewykroppspatologi? 

Professor William Langston: Det är miljondollarfrågan, och svaret är nej. 

Professor Tiago Outeiro: Så ingen patologi. 

Professor William Langston: Ingen patologi. Hos apor såg vi något som liknade Lewykroppar lite, och vi såg det i paraamygdalakärnan och det visar sig att man väldigt ofta ser samtidiga Alzheimers och Parkinsons sjukdom. Och i dessa fall många Lewykroppar i det området. Men vi kunde aldrig övertygande bevisa att vi hade Lewykroppar. Jag tror att vi hade några fall där det var nära men det kunde vi aldrig, det är mer som Parkinson, PARK2 vilket i stort sett i vissa, de flesta fall, bara är nigralen.

Professor Tiago Outeiro: Ja. [00:12:00] Så det tyder på att när det är en så aggressiv skada kanske det inte finns tillräckligt med tid att bilda de mogna Lewykropparna som normalt skulle ta årtionden att bildas. 

Professor William Langston: Ja. Förutom att den som hade DBS levde tillräckligt länge. Det är en mycket bra poäng. Tyvärr dog han.

Jag var bortrest och vi kunde inte få tag på hjärnan, men det hade varit ett otroligt fall att undersöka. 

Professor Tiago Outeiro: Wow. Så det här är väldigt intressant. Jag tror att folk måste läsa din bok för att förstå alla små detaljer som jag är säker på skulle göra den ännu mer intressant.

För våra lyssnares skull. Finns det några andra intressanta fakta-anekdoter som du kan dela med dig av relaterade till detta historiska fynd? 

Professor William Langston: Det finns så många. Jag antar att här är en anekdot. En av våra patienter hade svår tremor och uppsökte ett stort universitetssjukhus, [00:13:00] och de filmade honom som ett fall av fenolförgiftning. En svår tremor, och jag fick faktiskt tag på videon. Den fanns i undervisningsbiblioteket. De sa att det här är ett fall av fenolförgiftning.

Man kan se att det orsakar fullskalig Parkinsons sjukdom, svår tremor som ett läxfall. Det enda problemet var att han aldrig hade blivit exponerad för fenol. Mindre fel. Och jag antar att det finns en tendens nuförtiden, man tror att allt som någonsin finns där ute har setts. Så vi vill alltid ha fel storlek på hålet i det här fallet.

Ny fenoliknande toxicitet, inte osannolikt. Han kanske fick det och de tryckte in det. Och det, det var innan några av mina fall. Och han blev utskriven. Ja. Och det finns i undervisningsbiblioteket än idag. 

Professor Tiago Outeiro: Ja. Väldigt 

Professor William Langston: Intressant. Jag tror att det finns många lärdomar att dra på den nivån. 

Professor Tiago Outeiro: Ja. Bill, [00:14:00] tack så mycket.

Det har varit väldigt trevligt att lyssna på den här korta versionen av hela historien. Men jag hoppas att det här är tillräckligt för att locka våra lyssnare att gå och läsa din bok om detta fynd. Så tack så mycket för att du medverkade i podden. 

Professor William Langston: Mitt nöje.

Professor Tiago Outeiro: Så vi har intervjuat professor William Langston om den historiska upptäckten av MPTP som ett toxin som orsakar Parkinsonism i början av åttiotalet. Vi tackar er alla för att ni lyssnade, och jag inbjuder er att delta i våra kommande poddar. [00:15:00]