Omprövning av Parkinsons sjukdom: Hypotesen om Somato-Cognitive Action Network (SCAN)

Tänk om det är ett hjärnomfattande nätverk av handlingar som integrerar rörelse med upphetsning, autonom fysiologi och motivation? Jag är Michele Matarazzo, redaktör för podcasten, och idag ska vi diskutera en naturartikel som föreslår just detta. Artikeln har titeln Parkinsons sjukdom som en somato kognitiv handlingsstörning. Vår gäst är professor Heshang Liu från Changping-laboratoriet i Peking, Kina. Artikelns sista och korresponderande författare. Heshang, välkommen till podcasten.

Prof. Hesheng Liu: Hej, trevligt att vara här. Tack för presentationen.

Dr. Michele Matarazzo: Okej. Så jag skulle [00:01:00] vilja börja med själva konceptet eftersom det låter elegant, men det kan också låta lite abstrakt. Många av oss lärde oss först neuroanatomin genom den klassiska Penfield-homonculusen och fram till nyligen var det grundpelaren. Men nyligen publicerades ett arbete i Nature 2023, som jag tror utmanade den traditionella somatotopiska synen på motoriska cortex och introducerade konceptet Somato Cognitive Action Network eller SCAN. Kan du förklara vad SCAN är och varför det kan vara relevant för Parkinsons sjukdom?

Prof. Hesheng Liu: Ja. SCAN är ett nyupptäckt nätverk som sitter mellan effektormotorregionerna. Så förr i tiden, när Dr. Penfield identifierade homunculus med hjälp av kortikostimulering, såg de naturligtvis armarna, benen eller tungan som svar.

Men det finns regioner som sitter [00:02:00] mellan dessa effektregioner. Men om man stimulerar dessa regioner ser man ingen uppenbar rörelse hos dessa effektorer. Så det missades för 80 år sedan när Dr. Penfield stimulerade cortex. Men med hjälp av avancerad neuroavbildningsteknik kan man nu tydligt se att det finns några isolerade regioner som sitter där i motorregionen.

Så i Nature-artikeln från 2023 identifierar Gordon et al. dessa regioner. De föreslår att dessa regioner är relaterade till kognitiv funktion, inte bara motorisk funktion. Så de ger namnet Somato Cognitive Action Network. Jag tycker att det är ett mycket elegant fynd.

Dr. Michele Matarazzo: Och för att alla ska förstå detta, den nuvarande uppfattningen är att detta område integrerar vad som händer ur ett motoriskt och ett kognitivt perspektiv, eller hur?

Prof. Hesheng Liu: Ja, jag tror att det är delvis korrekt. Den överför förmodligen kognitiv information till motorkretsen, till den [00:03:00] konventionella motorkretsen, eller så har den ännu mer relaterade funktioner, till exempel den autonoma funktionen. Förutom till exempel blodförberedelse, lågt blodtryck som du kommer att observera hos Parkinsonspatienter och matsmältningsproblem och sömnproblem.

Så de är förmodligen alla relaterade till det här SCAN-nätverket.

Dr. Michele Matarazzo: Så innan vi nu går vidare till själva artikeln och din studie, varför trodde du att just detta nätverk var relevant för Parkinsons sjukdom?

Prof. Hesheng Liu: Mycket bra fråga. År 2016 försökte vi identifiera de funktionella kretsar som är ansvariga för Parkinsons sjukdom. Vilket har varit en dröm för många forskare. Naturligtvis vill vi veta, för denna viktiga funktionella störning, vilken krets som är skadad eller påverkad av sjukdomen?

Så vi har använt funktionell avbildningsteknik och försökt se dessa funktionella kretsar. Men ärligt talat såg vi inget nytt [00:04:00] förrän vi såg den här Nature-artikeln från 2023. Då gav den oss mycket inspiration eftersom vi visste att Parkinsons sjukdom inte är en särskilt enkel rörelsestörning, även om den alltid namnges eller definieras som en rörelsestörning.

Men man vet att om det uppstår en brand eller en jordbävning kan patienterna omedelbart återfå sin rörelseförmåga. De kan springa iväg från platsen. Den kognitiva inputen har mycket att göra med deras rörelsefunktioner. Så det är därför jag tänkte att Parkinsons sjukdom förmodligen är en bredare fråga om kognitiv funktion och motorisk funktion.

Och när vi såg SCAN-artikeln 2023 väckte det omedelbart många frågor. Så nu började allting ge mening. Vi insåg omedelbart att den här punkten kunde vara ett trasigt nav i Parkinsonspatientens hjärna, vilket störde [00:05:00] kopplingen mellan det kognitiva området och det motoriska området.

Så började vi med den här hypotesen. Och sedan studerade vi dessa patienter och sedan såg vi, ja, det är helt sant.

Dr. Michele Matarazzo: Toppen. Och nu vill jag kanske ställa den sista frågan innan vi går djupare in i artikeln, tror du att funktionell avbildning, eller specifikt fMRI, är det bästa sättet att studera det? Eller hur står det sig i jämförelse med metabolisk avbildning, låt oss säga till exempel en FDG-PET?

Prof. Hesheng Liu: Så det finns faktiskt olika sätt att studera hjärnnätverk eller dysfunktionella områden i patientens hjärna. Funktionell MRI har många fördelar jämfört med FDG PET när det gäller den rumsliga upplösningen. Och det finns andra metoder, till exempel elektrofysiologi, för att studera neurokretsar tidigare där människor har registrerat neurofysiologiska signaler under DBS-stimulering.

Så det är ett annat sätt att dra slutsatser om kopplingen [00:06:00] mellan hjärnområden. Jag tror dock fortfarande att funktionell MR har fördelen att den ger en helhetsbild av hela hjärnan. Och nu, särskilt med MR-kompatibla DBS, kan man till och med studera hur hjärnkretsarna reagerar på simulering.

Dr. Michele Matarazzo: Perfekt. Tack för denna mycket bra introduktion och översikt över det ursprungliga problemet. Nu går vi vidare till artikeln. Artikeln är ganska kompakt, delvis för att det är en betydande translationell insats. Och du har sammanställt en mycket stor multimodal, multiinterventionell datamängd med, jag tror, ​​863 deltagare i flera kohorter, vilket är ett fantastiskt antal. Innan vi går vidare till interventionerna, vilka var de första viktigaste resultaten när du undersökte den funktionella konnektiviteten i vilotillstånd vid Parkinsons sjukdom jämfört med friska kontroller? Och även generellt, vad händer när du analyserar det, om du tittar specifikt på denna SCAN?

Prof. Hesheng Liu: Så det viktigaste fyndet är de viktiga [00:07:00] subkortikala strukturerna som vi vet är relaterade till Parkinsons sjukdom. Till exempel STN/GPi och substantia nigra. Dessa kärnor, vi vet alla att dessa strukturer är viktiga för Parkinsons sjukdom, och vi vill veta hur dessa kärnor är kopplade till de kortikala områdena.

När vi tittar på MR-bilder i vilotillstånd ser vi att alla dessa strukturer uppvisar en mycket stark, onormal koppling till SCAN-området i cortex. Jämfört med friska försökspersoner uppvisade Parkinsons sjukdom en onormal hyperkoppling, det vill säga överkopplad. Så det är den mycket överraskande observationen.

Dr. Michele Matarazzo: Så i grund och botten menar du att alla dessa terapeutiska mål som vi har använt i åratal, STN, GPI, talamus och så vidare, modulerade SCAN hela tiden. Vi visste bara inte det ordentligt.

Prof. Hesheng Liu: Ja. Tidigare antog vi [00:08:00] förmodligen att dessa subkortikala strukturer är kopplade till motorregionen. Så vi tog för givet att dessa regioner är en del av motorkretsen. Vi antar att de är kopplade till M1, men vi undersöker aldrig systematiskt var dessa subkortikala strukturer är kopplade till och projicerar till. Vi antar att de kanske projicerar till handområdet, fotområdet eller tungområdet.

Men det visar sig att ingen av dem är sanna. Alla projekterar till SCAN-området.

Dr. Michele Matarazzo: Och om jag får fråga, kanske det finns några av våra lyssnare som inte är experter på neuroavbildning eller neurofysiologi. Kan du förtydliga vad du menar med hyperkonnektivitet?

Prof. Hesheng Liu: Det betyder att signalen mellan det kortikala SCAN-området och signalen i de subkortikala strukturerna är superkorrelerade. Deras korrelation är mycket hög, vilket är onormalt eftersom de borde vara mer oberoende. Men något hände som orsakade en viss supersynkronisering mellan dessa [00:09:00] djupa kärnor och det kortikala området.

Dr. Michele Matarazzo: Perfekt. En annan viktig sak som du nämner i artikeln är att det finns många sjukdomar som involverar både motoriska och kognitiva förändringar. Du tog upp detta direkt genom att inkludera andra neurologiska kohorter och tillstånd som essentiell tremor och andra tillstånd. Vad visade denna jämförelse?

Prof. Hesheng Liu: Vi hade en fråga om hyperkonnektiviteten mellan SCAN och dessa subkortikala strukturer. Det är ett vanligt drag för alla rörelsestörningar. Till exempel dystoni, essentiell tremor och ALS. Med dessa frågor i åtanke studerade vi denna patientgrupp och jämförde dem med friska deltagare.

Överraskande nog observerades inte den hyperkonnektivitet vi observerade hos Parkinsonpatienterna hos ALS-patienter. Inte hos patienter med essentiell tremor. Inte hos patienter med dystoni. Så det tyder på att denna [00:10:00] hyperkonnektivitet kan ha en viss specificitet för Parkinsons sjukdom. Men jag säger inte att bara Parkinsons sjukdom kan ge denna hyperkonnektivitet.

Men åtminstone bland dessa flera rörelsestörningar studerade vi att Parkinsons sjukdom är den enda sjukdomen som uppvisade denna mycket starka hyperkonnektivitet.

Dr. Michele Matarazzo: Och skulle du förvänta dig att hitta samma hyperkonnektivitet med andra typer av Parkinsonism?

Prof. Hesheng Liu: Det är en bra fråga. Vi utforskar aktivt andra subtyper av Parkinsons syndrom, MSA eller PSP. Så det är ett pågående projekt.

Dr. Michele Matarazzo: Jag ser fram emot resultaten. Nu ska vi gå vidare till behandlingseffekterna som du inte stannade vid vid att definiera en avbildningsfenotyp som du undersökte hur den förändras med terapi. Över levodopa, flera neuromoduleringsmetoder, är de centrala budskapen att effektiva behandlingar minskar denna SCAN till subcortex hyperkonnektivitet. Vilka var de viktigaste interventionerna du studerade, [00:11:00] och vad gav dig förtroende för att detta mönster är robust snarare än ett engångsfynd?

Prof. Hesheng Liu: Ja, jag tror att alla dessa behandlingar konvergerar kring denna hyperkonnektivitet, vilket är anmärkningsvärt. Vi studerade först DBS eftersom vi samlade in en enorm mängd data från 14 patienter som genomgick DBS-behandling. Vi skannade dem i många timmar i MR. Till exempel, för varje patient före DBS-implantationen samlade vi in ​​baslinjedata för en dag.

Och sedan efter implantationen skannar vi patienten kontinuerligt i två dagar. Naturligtvis bara under dagtid. När patienterna känner sig bekväma placerar vi patienten i skannern och stimulerar dem sedan med olika parametrar. Till exempel stimulerar vi dem ibland med 60 hertz-stimulering.

Ibland 90 hertz, ibland 130 hertz. Ibland slår vi på och stänger av den. Ibland stimulerar vi dem kontinuerligt. För [00:12:00] varje patient schemalägger vi en tvådagars scanningsession. Och vi upprepar detta fem gånger under ett år. Det betyder att vi skannar varje patient i cirka 10 dagar efter implantationen.

Så vi vet exakt hur DBS modulerar den funktionella aktiviteten i varje patients hjärna. Vi såg nästan identiska eller mycket liknande fenomen hos alla individer. Det är därför vi är så säkra på att när vi stimulerar STN, såg vi en minskning av kopplingen mellan SCAN och STN.

Så det är den viktigaste informationen att det är en mycket väl accepterad behandling. Det verkar som att den har påverkat hyperkonnektiviteten. Och senare försöker vi också se om medicinen, som är den vanligaste behandlingen för alla patienter, fortfarande minskar hyperkonnektiviteten.

Dr. Michele Matarazzo: Det är väldigt intressant. Och en annan [00:13:00] sak att diskutera är vikten av betabandet, vilket är en känd elektrofysiologisk markör för Parkinsons sjukdom eller för Parkinsonism? Hur relaterar det till denna hyperkonnektivitet?

Prof. Hesheng Liu: Det är en mycket bra fråga. Vi har registrerat EEG-signaler från DBS-elektroderna. Så vi vet att när vi stimulerar hjärnan förändras betabandets aktivitet. Och det finns några tidigare studier som visar en hypersynkronisering mellan cortex och de subkortikala regionerna i betabandet.

Vi tror att denna desynkronisering av betabandet troligen är relaterad till den minskade konnektiviteten vi såg i fMRI. Men vi behöver mer direkta bevis.

Dr. Michele Matarazzo: Okej. Nu tog du ett steg längre. Vi diskuterade redan studien av denna hyperkonnektivitet som en biomarkör. Sedan hur den förändras med behandlingen. Men du gick ett steg längre med TMS-studien. Du randomiserade [00:14:00] 36 patienter med Parkinsons sjukdom till intermittent theta burst-stimulering över ett personligt SCAN-mål eller över det effektorspecifika motoriska målet. Och tydligen verkar målinriktning på SCAN ge en betydligt större motorisk fördel.

Kan du gå igenom vad du stimulerade, hur målet individualiserades och vad som förändrades ur klinisk synvinkel?

Prof. Hesheng Liu: Ja. Så, vi studerade 36 patienter. Vi randomiserade dem till två grupper. Så en grupp körde vi funktionell MR-skanning, och sedan använde vi en nätverksmetod. Så vi har utvecklat funktionella nätverkspopulationsalgoritmer under det senaste decenniet. Så nu har vi ett sofistikerat sätt att kartlägga dessa regioner.

Så för varje patient kan vi identifiera deras SCAN-område och effektorområde. Så för SCAN-behandlingsgruppen kommer vi att använda TMS för att stimulera [00:15:00] mittdelen av SCAN. Så om du tittar på 2023 års nature-artikel, den ursprungliga SCAN-artikeln, finns det tre fläckar i den precentrala gyrus.

Så den översta sitter ofta i sulci. Så den är inte särskilt lättåtkomlig med TMS, men den i mitten är relativt lättåtkomlig med TMS. Så vi valde den. Och för kontrollgruppen stimulerar vi effektorområdet antingen ovanpå denna mellersta SCAN-punkt eller under SCAN-punkten.

Så avståndet mellan M1-målet och SCAN-målet är förmodligen ungefär en centimeter. Men effekten är drastiskt annorlunda. Effektiviteten är ungefär 2.5 gånger bättre när man stimulerar SCAN jämfört med att stimulera effektorn M1. Det säger oss att även inom motorområdet bör TMS-behandlingen [00:16:00] överväga exakt målinriktning.

Om du kan identifiera rätt SCAN-mål får du stor nytta. Men om du missas med en centimeter är du fel och då stimulerar du effektormotorregionen, den effekten är mycket lägre.

Dr. Michele Matarazzo: Och naturligtvis anger du också tydligt att detta var en relativt liten studie med ett enda center, men bara för att se till att publiken vet att detta var en blindad studie, eller hur.

Prof. Hesheng Liu: Så patienterna och personalen visste inte vilken patient som får en SCAN-behandling, vilken som får M1-behandling?

Dr. Michele Matarazzo: Om du nu skulle utforma nästa studie med detta, vilka resultat skulle du prioritera för patienturvalet, såsom gång, frysning eller längre uppföljning? Vad skulle du studera?

Prof. Hesheng Liu: Så just nu har jag flera uppföljningsstudier på gång. En studie är precis som du beskrev, där vi vill fokusera på gång och frysning. Dessa symtom är [00:17:00] mycket svåra att behandla jämfört med tremor. Så dessa symtom kan inte kontrolleras med medicinering hos många patienter.

DBS kan inte kontrollera det, men hos våra patienter såg vi, även med det lilla urvalet, att vi har mycket god effekt på detta gångproblem. Så nu vill vi välja ut några patienter med särskilda gångproblem och frysning. Det är en studie. Och den andra är att vi ville fokusera på några icke-motoriska symtom.

Till exempel sömnproblemen och matsmältningen och det låga blodtrycket. Så vi vill se hur SCAN-behandling kan förbättra dessa symtom.

Dr. Michele Matarazzo: Så ni försöker också rikta in er på symtom som ofta är mycket svåra att hantera med de alternativ vi har för närvarande.

Prof. Hesheng Liu: Jag tror att det finns ett mycket starkt behov av detta. Och naturligtvis vill vi göra en multicenterstudie för att bekräfta våra resultat.

Dr. Michele Matarazzo: Perfekt. Nu för fokusultraljudsgemenskapen och mig själv till exempel, vi [00:18:00] gör mycket fokusultraljud och du undersökte även VIM-talamotomi och introducerade ett mycket praktiskt koncept. Hur nära lesionen är patientens specifika talamusrepresentation av SCAN. Nu studerade du en kohort på 10 patienter.

Kan du berätta vad som hände där?

Prof. Hesheng Liu: Detta är en mycket tidig studie av den MR-guidade fokuserade ultraljudslesionen. Vi lesionerade VIM, detta talamusområde, hos dessa tremordominanta patienter. Vi såg vissa förbättringar hos vissa patienter, medan andra patienter inte svarar särskilt bra. Så efter nästan tre år har vi en stark hypotes om att denna SCAN-krets är kärnkretsen för Parkinsons sjukdom.

Vi tittar på de ursprungliga lesionsmålen för att se om det finns något vi kan hitta och vi observerar att om man lesionerar området som är kopplat till cortico SCAN [00:19:00] så ser man ett mycket starkt svar hos dessa patienter. Men om man har mer fel än så är effekten sämre.

Så det verkar finnas en stark korrelation mellan avståndet till SCAN-sweet spot och beteenderesponsen. Så jag skulle gissa att vi i framtiden kanske skulle kunna göra en funktionell MR-skanning av patienterna före den fokuserade ultraljudslesionen, och sedan identifiera sweet spot i talamus och sedan undersöka lesionen i det området vilket kan förbättra effekten.

Dr. Michele Matarazzo: Så den bredare implikationen är att vi faktiskt gradvis kan gå från rent anatomiska koordinater mot kretsdefinierade mål på ett personligt sätt, och fortfarande inom thalamus, men vägledda av den enskilda patientens funktionella connectome, eller hur?

Prof. Hesheng Liu: Ja. Så det är tanken, tror jag, eftersom talamus är en stor struktur. Om du gör lesionen på ett konventionellt sätt gör du det genom att trial and error. Men om du nu kan använda den funktionella kretsen som vägledning kan du se ett [00:20:00] bättre resultat.

Dr. Michele Matarazzo: Perfekt. Låt mig nu gå vidare till ett par viktiga frågor och kanske mer utmanande frågor. Först och främst, tror du att hyperkonnektivitet är en orsak, en kompensatorisk respons eller en nedströmsmarkör för andra patofysiologiska förändringar som sker vid Parkinsons sjukdom? Och vilken typ av bevis skulle motbevisa eller stödja idén om SCAN som en kärnmekanism snarare än bara en markör?

Prof. Hesheng Liu: Så min uppfattning är en orsak snarare än en kompensationsmekanism. Anledningen är att om det är en kompensationsmekanism, så får patienterna högre konnektivitet. Det kan ha en förbättrad motorisk funktion. Så det är vad kompensation betyder.

Men vi ser inte dem. Vi såg faktiskt att om man behandlar patienterna med DBS eller andra behandlingar är förbättringen av beteendefunktionen korrelerad med [00:21:00] minskningen av hyperkonnektiviteten, de går i samma riktning.

Så istället för tvärtom, eller hur? Så det är därför jag tror att det är mer troligt en orsak. 

Dr. Michele Matarazzo: Får jag lägga till en annan fråga om det, om denna hyperkonnektivitet är orsaken till vad som händer vid Parkinsons sjukdom och till själva sjukdomen, kanske du inte tycker att all denna behandling som modifierar och minskar denna hyperkonnektivitet borde ha en sjukdomsmodifierande effekt på sjukdomen.

Prof. Hesheng Liu: Ja. Ja. Det är en mycket bra fråga. Jag tror att vi alla tror att förlust av dopaminneuroner är orsaken till ansamlingen av detta alfa-synuclein. Så jag tror att dessa mikroskopiska förändringar i hjärnan leder till makroskopiska förändringar i den funktionella kretsen. Men att minska själva konnektiviteten, oavsett om det betyder att sjukdomen modifieras eller inte, tror jag inte att det direkt [00:22:00] bevisar att minskad konnektivitet modifierar sjukdomen. Det kontrollerar förmodligen symtomen. Men att stimulera SCAN, jag tror personligen att det modifierar sjukdomsprocessen.

Jag har en del bevis för det, inte i den här artikeln, men jag har flera saker jag vill nämna. Min första patient som jag behandlade för flera år sedan behandlade vi upprepade gånger var sjätte månad i två veckor, och vi såg att sjukdomsprocessen förändrades.

Patientens Parkinsons ansiktsuttryck är borta. Och hennes medicinering har minskat med 60 till 70 %, vilket är mycket ovanligt. Vanligtvis, efter flera år, ser man att patienterna tar mer och mer medicin snarare än mindre och mindre, och patientens motoriska funktion förbättras dramatiskt. Så när jag behandlade henne första gången för flera år sedan kunde hon inte gå [00:23:00] självständigt, men nu dansar hon nästan varje dag i sin dansklass. Och hon kunde till och med resa till Europa. Så man kan se att det är omvänt.

Och sedan utförde vi även några djurstudier. Vi såg dessa effekter mycket tydliga i vår musmodell. Om man stimulerar SCAN ser man att även efter att man avslutat stimuleringen fortsätter djurets beteendefunktion att förbättras. Det betyder att man inte behöver göra kontinuerlig stimulering som DBS och man kan fortfarande se en förbättring av motorfunktionen.

Men DBS, när man stimulerar dessa subkortikala strukturer, ser man inte mycket sjukdomsmodifierande effekt. Så även efter flera års DBS-behandling, om man stänger av simulatorn kommer symtomen tillbaka nästan omedelbart, eller hur? Så det är en helt annan effekt vi observerade vid cortexstimulering och subkortikal stimulering.

Dr. Michele Matarazzo: Det här är väldigt fascinerande. Självklart kommer vi [00:24:00] gärna att se mer data om detta och alla dessa idéer är väldigt fascinerande. Låt oss se vilka data du kommer att visa oss i framtiden. Jag kommer kanske till en av de sista frågorna, vilket är att du redan har berättat för mig att du planerar och att du redan gör andra studier, specifikt tittar på olika manifestationer av Parkinsons sjukdom. Men om du var tvungen att gissa, vilka symptomdomäner förväntar du dig är starkast kopplade till SCAN?

Prof. Hesheng Liu: Jag tror att det förmodligen är gången och de autonoma funktionerna. Så det stämmer också mycket bra överens med det ursprungliga förslaget om SCAN:s funktion i artikeln från 2023. Gordon et al. föreslog att detta nätverk förmodligen modulerar de autonoma funktionerna.

Och därför tror jag att det är rätt riktning att gå.

Dr. Michele Matarazzo: Nu den sista frågan, om en kliniker inom rörelsestörningar tar med sig ett enda budskap från den här artikeln, vad bör det vara?

Prof. Hesheng Liu: Så, Parkinsons sjukdom definierades tidigare baserat på [00:25:00] symtomen. Det är en rörelsestörning, men nu vet vi den funktionella grunden för denna sjukdom. Så nu har definitionen avancerats till en SCAN-störning eftersom vi vet exakt vilken funktionell krets som är trasig i denna sjukdom.

Dr. Michele Matarazzo: Perfekt. Och jag tycker att det är ett väldigt aktuellt budskap eftersom vi diskuterar mycket på sistone om att byta Parkinsons sjukdom från en klinisk definition till en biologisk definition, och att sedan sätta in en nätverksdefinition här gör det hela mycket mer komplext, men också intressant. Nu Heshang, tack så mycket. Den här artikeln erbjuder en genuin konceptuell omformulering av Parkinsons sjukdom, inte bara som en uppsättning symtom, utan som du nämnde, som en störning på nätverksnivå, med SCAN-hyperkonnektivitet som en förenande signatur och ett potentiellt mål som skulle kunna göra både invasiv och icke-invasiv neuromodulering mer exakt.

Tack så mycket för att du är med mig.

Prof. Hesheng Liu: Mitt nöje. Tack.

 [00:26:00]