Omprövning av MDS kliniska diagnostiska kriterier för Parkinsons sjukdom från 2015

Och jag har två av författarna med oss ​​idag. Vi har Susan Fox från University of Toronto Western Hospital och Claudia Trenkwalder från Paracelsus-Elena Hospital i Kassel och University Medical Center i Göttingen, Tyskland. Tack så mycket Susan och Claudia för att ni är med oss ​​idag.

Dr. Susan Fox: Glad att vara här.[00:01:00] 

Professor Claudia Trenkwalder: Ja.

Dr. Eduardo de Pablo-Fernández: Innan vi börjar gå in lite mer i detalj på artikeln, låt oss prata om de kliniska diagnostiska kriterierna som publicerats av MDS. Tro det eller ej, det är över ett decennium sedan de publicerades och de förankrar den kliniska expertdiagnosen. Och för detta kräver de påvisning av Parkinsons syndrom vid undersökning, och sedan en annan kombination av exklusionskriterier, varningssignaler och stödjande drag. Och beroende på kombinationen finns det två kategorier definierade kliniskt etablerad och kliniskt sannolik Parkinsons sjukdom. Varifrån kom idén om att se över de diagnostiska kriterierna? Hur tror du att detta skulle kunna förbättras?

Eller vilka är bristerna med de nuvarande diagnoskriterierna?

Professor Claudia Trenkwalder: Så kanske jag kan börja med denna bakgrund och historia, och det inleddes under mitt ordförandeskap på MDS att vi såg att dessa kriterier [00:02:00] redan finns ute i flera år och används, men andra använder fortfarande UK Brain Bank-kriterierna. Och finns det något vi kan förbättra av dessa kriterier kanske? Och de är, tror jag, väldigt bra, väldigt detaljerade. Men ibland är det tidskrävande, även för neurologer och särskilt för kliniska prövare, om man tittar på de många stödjande kriterierna, absoluta exklusionskriterierna, varningssignalerna, och som du just sa, måste man balansera dem. Även om det inte är exakt skrivet hur man balanserar det. Det finns många kombinationer som kan hända, så vi tänkte att med den nya och ökande kunskapen om även biomarkörer, genetik, som inte ingår i dessa kriterier, kanske man skulle kunna förbättra det. Men det [00:03:00] första steget i allt detta är alltid att titta på dem och jämföra dem med data. Och för att gå lite tillbaka till Jean-Martin Charcot, så var Charcot verkligen den förste som undersökte neuropatologi och kliniska symtom och jämförde dem redan på 19-talet.

Och det var också han som avvisade termen paralys agitans för Parkinsons sjukdom eftersom patienter inte nödvändigtvis var förlamade eller inte behövde tremor om de inte hade tremor, och han omdefinierade sjukdomen och förespråkade namnet maladie de parkinson, vilket helt enkelt betyder Parkinsons sjukdom. Så jag tror att han var den första.

Han [00:04:00] undersökte många Parkinsonspatienter på Salpêtrière, och han tittade även på neuropatologin, och sedan definierade han sjukdomen och han definierade symtomen som vi fortfarande använder som kärnsymptom, rigiditet, bradykinesi och eventuellt tremor. Och han differentierade även tremor från tremor vid multipel skleros.

Så jag tror att det var mycket hjälpsamt att titta på neuropatologin och de kliniska symtomen, och eftersom MDS-kriterierna där etablerades med hjälp av expertkonsensus och litteraturgenomgång, men inte neuropatologin. Vi tänkte att det första steget kunde vara att titta på dessa många punkter, och det här är mer än sex punkter från de stödjande om 10 och 11 [00:05:00] uteslutningarna och varningssignalerna. Hur giltiga är dessa punkter? Kan vi hitta data som bevisar dem? Eller kanske förkasta eller modifiera dem. Och därför kom dessa idéer upp och vi diskuterade detta i MDS och slutligen enades vi om att starta en ad hoc-kommitté för MDS-kriterier för Parkinsons sjukdom. Och målet med projektet var att utveckla ett första uttalande för att ge en kritik av de nuvarande kriterierna.

Beskriv områdets behov, kanske även inkludera biologi och genetik i nästa steg, och föreslå hur en väg framåt skulle kunna se ut. Och jag tror att detta var bakgrunden till artikeln och sedan [00:06:00] började arbetet med neuropatologi och MDS-kommittéerna, vilket alltid passade vår balans mellan kön och geografi, och jag tror att vi hade en bra blandning och en riktig expertkommitté och därför kunde vi utföra arbetet i en ganska effektiv atmosfär, tror jag.

Dr. Eduardo de Pablo-Fernández: Och du har hittills gjort en enorm mängd arbete. Så för den här artikeln granskade du alla tillgängliga patologiska studier, kliniska patologiska studier med en bekräftad diagnos av Parkinsons sjukdom, inklusive patienter med atypisk Parkinsonism. I denna otroliga mängd data försöker du tillämpa MDS-kriterierna med tillgänglig klinisk information. Så hur tyckte du att den retrospektiva tillämpningen av kriterierna var utmanande? Vilka var utmaningarna med denna metod och hur påverkar det din tolkning av resultaten?

Om du kan utveckla metoderna lite.

Dr. Susan Fox: Ja. Kanske jag skulle kunna ta mig an det. Ja. Jag tror att det vi egentligen försökte göra var att titta på vart och ett av de individuella kriterierna som du nämnde, stödkriterierna, kriterierna för absolut exklusion och varningssignalerna individuellt. Och bara för att bekräfta om dessa höll sig när vi fick den patologiska bekräftelsen, vet vi att tidigare studier, inklusive studier som du uppenbarligen har blivit författad för, har tittat på de övergripande kriterierna. Men det vi egentligen försökte få fram var de individuella kriterierna och hur användbara dessa var. Och jag tror att det var där vi stötte på vissa svårigheter, utmaningar med att faktiskt tillämpa den strikta formuleringen av kriterierna med de artiklar vi extraherade.

Och jag tror att några av de viktigaste utmaningarna var den mycket specifika formuleringen. Till exempel den mycket specifika tidsramen [00:08:00] inom varningssignalen. Till exempel snabb progression av gångnedsättning till rullstol inom fem år efter sjukdomsdebut, allvarlig ortostatisk hypertoni inom de första fem åren.

Och det fanns ett antal av dessa där det fanns en specifik tidsram och ofta fångades det inte upp i kliniska data. Så det gjorde det lite svårt att vara väldigt specifik. Den andra svårigheten låg inom de stödjande kriterierna, jag skulle säga där definitionen säger ett tydligt och dramatiskt gynnsamt svar på dopaminerg behandling.

Så vad menar vi med tydligt och dramatiskt? Jag tror att det finns svårigheter här. Jag tror att vi som kliniker vet vad vi menar, men när vi försöker tillämpa detta i en mer rigorös miljö blir det faktiskt lite utmanande. På samma sätt med motoriska fluktuationer, entydig och markant PÅ/AV-förutsägbar avklingning vid slutet av dosen.

Så detta var ofta inte nödvändigtvis tydligt definierat, så vi var tvungna att göra det bästa av vad vi kunde [00:09:00] inom de kliniska definitionerna. Så detta var några av de, tror jag, största utmaningarna vi mötte när det gäller den metod som tillämpar kriterierna på retrospektiva fallserier för att försöka avgöra hur giltiga dessa var i de patologiskt bekräftade fallen.

Dr. Eduardo de Pablo-Fernández: Utmärkt. Och överlag visade de enskilda punkterna att de håller måttet på denna validering. De förekommer mer signifikant i Parkinsonsgruppen jämfört med andra alternativa diagnoser. Men om du måste sammanfatta resultaten, vilka punkter i MDS-kriterierna skulle potentiellt kunna förbättras? Om du kan ge oss en sammanfattning av de viktigaste slutsatserna.

Dr. Susan Fox: Ja. Så jag tror, ​​återigen, att ta de individuella punkterna, vilket var vårt mål här. Så om vi tänker på de stödjande kriterierna, var de som höll bäst levodopa-responsen. Inom de förbehåll jag just nämnde. [00:10:00] Anosmi eller hyposmi var också ett mycket specifikt symptom, även om det inte fanns så mycket data om atypisk Parkinsons sjukdom.

Saker som kunde tas bort inom 2015 års kriterier var MIBG-spektrumet, där vi faktiskt inte hittade några studier som rapporterade någon klinisk patologisk korrelation med denna undersökning. Så det kan kanske vara överflödigt, vi kan prata om ytterligare biomarkörer senare, men det är uppenbarligen en initial biomarkör som inkluderades i 2015 års kriterier.

Om man tittar på de absoluta exklusionskriterierna tror jag att vissa av dem kan vara användbara. Det är osannolikt att du har en patient med Parkinsons sjukdom framför dig om de har cerebellära tecken, avsaknad av observerbart svar på en hög dos levodopa och har normal presynaptisk DaT-SPECT-avbildning.

Så dessa skulle alla utesluta Parkinsons sjukdom, och jag tror att de förmodligen var användbara kriterier för absoluta uteslutningar [00:11:00]. Det inom den kategorin som vi tyckte kanske var mer utmanande var beskrivningen av beteendevarianter, frontotemporal demens, frontala kognitiva förändringar. Detta var, återigen, ett mycket ospecifikt symptom som har beskrivits i ett antal serier, men ganska vagt och kanske behöver bättre definition.

Det andra symptomet, som ingen faktiskt någonsin hade rapporterat i kliniska serier, var Parkinsonsymtom som endast varit i nedre extremiteterna i mer än tre år. Det är kanske ett väldigt specifikt symptom som folk letar efter och kanske inte nödvändigtvis dokumenterades i någon av de serier vi tog fram.

Och slutligen, bland de varningssignalerna, tror jag att några användbara varningssignaler är att tänka på. En annan diagnos, inte Parkinsons sjukdom, var inspiratorisk strider, vilket tydligt sågs vid MSA. Urinvägsproblem, vanligare vid MSA PSP, och sedan tidiga bulbära symtom, återigen vanligare vid PSP [00:12:00] MSA.

Så de tre verkar vara ganska användbara. Den jag tror är den, förmodligen för att den är den vagaste, och vi hittade inga studier som hade tittat på detta, var avsaknaden av vanliga andra icke-motoriska symtom trots fem års sjukdomstid. Vi vet hur vanliga icke-motoriska symtom är vid Parkinsons sjukdom och förmodligen även inom den atypiska Parkinsons sjukdom, men just den underkategorin fanns det ingen riktig klinisk information om. Så kanske den antingen behöver definieras bättre eller kanske bara tas bort om den inte kommer att vara användbar inom MDS-kriterierna.

Dr. Eduardo de Pablo-Fernández: Så jag antar att vissa punkter potentiellt kan tas bort eller förenklas och göra diagnoskriterierna lite enklare att tillämpa i klinisk praxis. Men jag antar att det är utmanande att, som du sa, vara specifik och definiera exakt så att vi kan använda termen för att definiera vissa kliniska kriterier, och det är svårt att hålla den balansen.

Även när man analyserar [00:13:00] punkterna individuellt, finns det bara ett fåtal som kan vara helt diagnostiska eller utesluta Parkinsons sjukdom. Så jag antar att det är mycket utmanande att optimera MDS-kriterierna. Vissa kanske menar att vi kan ha nått taket för diagnostisk noggrannhet med kliniska metoder.

Jag vet inte hur du planerar att gå vidare med detta, eller hur du tror att detta skulle kunna implementeras i praktiken, hur du planerar att göra dessa ändringar i MDS-kriterierna på ett praktiskt sätt som enkelt kan användas i klinisk praxis.

Professor Claudia Trenkwalder: Jag kan kanske tillägga något till detta eftersom vi inte pratat om kopatologi än. Och det var mycket användbart att vi hade patologer inom vår grupp med Gabor Kovacs. Och även från data lärde vi oss mycket att många av dessa [00:14:00] kohorter hade kopatologi och många av tecknen som liknade Parkinsons sjukdom, men de vid samma försöksperson kanske också tecken på tauopati. Och om jag minns på kliniken hade vi så många frågor, ofta, är detta en riktig Parkinsonspatient eller kan han utveckla en tauopati? Och lösningen på detta kan vara att vissa av dessa svåra patienter har båda eller så utvecklar de en kopatologi. Och jag tror att detta är ett budskap som vi också bör ge våra kliniker, och detta gör kliniska kriterier särskilt svåra.

Och frågan är, ska vi verkligen satsa på specificering och ännu mer och mer specificering om detta inte är målet för vissa patienter. [00:15:00] Vi måste beakta två patologier, så jag skulle satsa på färre, färre enskilda punkter. Som Susan just sa, ta bort vissa punkter, satsa på de riktigt svåra, som ataxi hos Parkinsonspatienter.

Detta existerar nästan inte. Och tänk alltid på kopatologi. Kanske lägg till en punkt, möjlig kopatologi på grund av något liknande. Så håll det öppet eftersom det bara är sjukdomsprogressionen som kan visa den verkliga formen och, och sedan i nästa steg, och detta är något som bör diskuteras på en bredare nivå och med några av våra experter från neurovetenskapen för att inkludera biologiska [00:16:00] kriterier och genetik.

Och jag tror att efter mer än 10 år med MDS-diagnoskriterierna och den ökade kunskapen vi har haft under de senaste fem åren om alfa-synuclein RT-QuiC-tester och SAA-synuclein-aggregeringstester, måste vi åtminstone fundera över hur vi kan integrera den stora mängden teknisk och laboratorieinformation till några användbara kriterier.

Det kanske inte är tillgängligt överallt, på varje plats i varje land, men om det är tillgängligt kan det ge användbar information. Och jag tror att nya kriterier behöver integreras, inte bara kliniskt. Och även i MDS-diagnoskriterierna där luktsinnet nämns, nämns nuklearmedicin, [00:17:00] så det är redan en början, men man kan behöva utöka det.

Dr. Eduardo de Pablo-Fernández: Så jag antar att det är en återspegling av kriteriernas utveckling. Hur vissa av dessa undersökningar blir föråldrade eller inte används särskilt mycket i klinisk praxis, och hur andra biomarkörer eller andra tester kan hjälpa. Ett förslag om detta är kopatologier. Jag antar att det förmodligen är en av begränsningarna med kliniska patologiska studier i allmänhet, att vi nu är mycket medvetna om förekomsten av kopatologier vid Parkinsons sjukdom och andra neurodegenerativa sjukdomar. Men det var förmodligen inte fallet för några decennier sedan. Och vissa av dessa studier utvärderade inte närvaron av ytterligare patologer i detalj. Jag tror att Claudia, du diskuterade förmodligen detta lite, men det var min nästa fråga.

Hur passar du in dessa kliniska kriterier i den bredare definitionen av Parkinsons sjukdom med de biologiska definitioner som nyligen föreslagits, och inte bara biomarkörerna, utan även som vi diskuterade tidigare [00:18:00] avbildningsmarkörer, genetik och så vidare? Jag vet inte om du har något att tillägga till diskussionen, Susan.

Vad är dina tankar?

Dr. Susan Fox: Ja. Jag tror att det vi fann här är att experternas definitioner av MDS-kriterierna från 2015 till största delen har bekräftats av det vi fann med patologisk bekräftelse. Så jag tror att dessa kliniska definitioner generellt sett håller, så jag tror att vi fortsätter att använda det vi gör.

Men som Claudia nämnde och framöver behöver det uppenbarligen förfinas med moderna metoder som vi hoppas kommer att fortsätta förbättra vår förmåga att diagnostisera en patient med Parkinsons sjukdom, särskilt med hjälp av de flera biomarkörer som vi utvecklar inom avbildningsproteomik och självklart inklusive genetik.

Kopatologidelen är helt klart avgörande. Och jag tror att den andra lärdomen jag har fått från detta är att vi fortfarande behöver fortsätta med kliniska patologiska serier. Vi [00:19:00] behöver fortfarande göra den delen av forskningen, en del av vår kliniska vård om man så vill, framöver måste den fortsätta och verkligen fokusera på dessa patienter med multipel patologi.

Och hur förfinar det vår kliniska diagnos? Men jag tror att min slutsats från detta är att kriterierna generellt sett håller för att diagnostisera en patient med Parkinsons sjukdom. Men det är uppenbart att vi planerar att förfina detta framöver med moderna och kontinuerliga förbättringar av biomarkörer.

Dr. Eduardo de Pablo-Fernández: Det är en tuff uppgift att, definitivt, ta sig an. Men jag tycker att det är uppmuntrande när man tittar på de kliniska patologiska studierna, och den diagnostiska noggrannheten, att expertdiagnosen förmodligen fortfarande ligger högt upp på listan, men som du sa är det ibland lite svårt att översätta den tankeprocessen till ord.

Men jag tror att en förenkling av dessa resultat och en uppdatering baserad på den nya utvecklingen förmodligen kommer att vara mycket användbar i klinisk praxis och klinisk forskning. [00:20:00] Jag vet inte om du har något att tillägga till diskussionen. Vilka är planerna för denna uppgift i MDS, nästa steg för att föra detta framåt?

Professor Claudia Trenkwalder: Så jag tror att nästa steg skulle handla om att, detta är en del av MDS, sedan att titta på den nya arbetsgruppen eller kommittén som äntligen får mandatet att fastställa, jag skulle säga, en förenklad version av MDS-kriterierna. Och som vi alla vet, kryssar många läkare bara i ja-kriterierna för MDS, men de kontrollerar aldrig alla enskilda punkter eftersom det är alldeles för tidskrävande.

Så jag skulle föredra att ha kriterier som verkligen är ärligt kontrollerade och kanske enkla. Kanske mindre specifika, men hur specifika kan vi vara? Och om vi lägger till, som Susan sa, [00:21:00] andra tekniker, biologi, genetik, kan detta hjälpa. Men vi lär oss alla under denna erfarenhet hur viktig neuropatologin är och att vi har många idéer som experter och många åsikter, men slutligen, om det gäller hjärnan, kan historien vara annorlunda.

Dr. Eduardo de Pablo-Fernández: Det är helt avgörande. Det kommer från mig att jag förmodligen är lite partisk, men ja, klinisk patologisk forskning är definitivt en mycket värdefull resurs när det gäller klinisk diagnos. Tack så mycket Susan och Claudia för diskussionen idag. Och tack så mycket till lyssnarna.

Jag uppmuntrar alla att läsa hela artikeln i Parkinson's Disease Journal och hejdå för nu. [00:22:00]