Sjukdomsmodifiering och Parkinsons sjukdom: Klinisk prövningsdesign och populationsurval • 2025 MDS-kongress

Professor Tanya Simuni: Aloha. Tack för inbjudan.

Dr. Mitra Afshari: Det här är ett speciellt ögonblick för mig eftersom jag är en alumn från Northwestern Neurology Residency-programmet och du ledde [00:01:00] residency-programmet när jag var där, så jag har verkligen sett upp till dig väldigt länge.

Professor Tanya Simuni: Väldigt stolt över var du är.

Dr. Mitra Afshari: Tack. Tanya, vi vill ta tillfället i akt att höra från dig, och höra från många års visdom gällande modifiering av Parkinsons sjukdom.

Vi har ungefär 30 års erfarenhet av sjukdomsmodifierande studier vid Parkinsons sjukdom, vilket är helt otroligt. Vi har stor tur. Men tyvärr har vi inte haft många framgångar.

Och det verkar finnas två stora anledningar till att vi inte har lyckats. För det första kanske vi ingriper lite för sent i sjukdomen. Och för det andra kanske våra Parkinsonspatienter faktiskt är mycket mer mångsidiga än vi tror, ​​och behandlingarna behöver vara lite mer riktade och personliga.

Så för det första problemet har vi nu alla hört talas om det nya biologiska stadieindelningsramverket som du har varit en [00:02:00] delaktig i att utveckla de senaste åren för att på sätt och vis ta itu med det första problemet.

Vi skulle gärna höra ditt perspektiv på detta, och lite mer med dina egna ord, om det nya stadiesystemet och hur det kommer att införlivas i nya studier under det kommande decenniet, om det finns några studier på gång som arbetar med att införliva det nu, eller om vi fortfarande är lite för unga för att göra det. Och även vad du ser som de primära utmaningarna som kan uppstå.

Professor Tanya Simuni: Mitra, du har stött på två stora utmaningar när vi nådde den första framgången med framgångsrika sjukdomsmodifierande studier. Med det sagt har vi lärt oss mycket på vägen, så låt oss dissekera det.

Låt oss börja med, ingriper vi för sent? Historiskt sett riktade sig en majoritet av sjukdomsmodifierande studier mot den population som definierats som [00:03:00] "nydiagnostiserad" innan de påbörjade symtomatisk behandling.

Och anledningen till nydiagnostiserad är att vi har så tidigt som möjligt, fram till nu, för att identifiera dessa personer.

Ingen terapi: det är en mycket enkel förklaring. Lyckligtvis har vi mycket framgångsrik och effektiv symtomatisk terapi. Men när de väl har börjat är det nästan omöjligt att skilja effekten av er experimentella sjukdomsmodifierande intervention åt från och oberoende av symtomatisk terapi, på grund av graden av effekt och på grund av de effektmått vi använder.

Så hur kan vi närma oss det? Det finns en population som för närvarande definieras som prodromalpopulation. Det är den population som har klinisk fenotyp, som historiskt sett över långsiktiga [00:04:00] observationsdata, stödda av patologi, löper högre risk att utveckla den kliniska sjukdom som för närvarande definieras som Parkinsons sjukdom.

Det har inte gjorts några terapeutiska, sjukdomsmodifierande studier i den populationen av ett par anledningar. En anledning är, hur definierar man den populationen? Den är väldigt bred. Den andra anledningen är, hur man inom den populationen identifierar personer som förväntas göra framsteg inom en tidsperiod som är genomförbar för terapeutiska studier. Vi kan inte genomföra läkemedelsstudier i 20 år. Ingen kommer att delta, och ingen kommer att betala. Och den tredje, som är mycket viktig, är bristen på regleringsstadgar för termen prodromalpopulation.

Så, var kommer den nyligen, för ett år sedan föreslagna [00:05:00] biologiska definitionen och stadieindelningsramverket in i bilden?

Det vi som en stor grupp intressenter, inklusive akademiker, industri, stiftelser och framför allt personer med egen erfarenhet, har föreslagit är att för att öka framgången med terapeutiska prövningar måste vi definiera sjukdomen biologiskt. Och det betyder att vi har lärt oss enormt mycket om sjukdomens biologi.

Vi vet att den underliggande proteinopatin är synukleinaggregation, och vi har äntligen en biomarkör för synukleinpatologi som vi kan mäta och testa hos levande individer. Baserat på alla dessa banbrytande upptäckter är den biologiska definitionen av sjukdomen mycket enkel. En person som har synukleinpatologi, baserat [00:06:00] på ett validerat test, har biologisk sjukdom.

Låt mig varna, detta är forskningsramverket. Inte alla kommer att utveckla sjukdomens kliniska fenotyp, men min analogi är att någon som har förhöjt kolesterol förhoppningsvis aldrig kommer att få en hjärtinfarkt, men vi behöver känna till det förhöjda kolesterolet och ingripa vid den tidpunkten för att de inte ska få hjärtinfarkten.

Så det är definitionen. Den andra grundpelaren är förenlig med en patologi. Och båda dessa är att majoriteten av individer har dopaminerg dysfunktion. Och det är faktiskt förutsättningen för det motoriska syndromet Parkinsonism, vilket definierar den kliniska diagnosen av Parkinsons sjukdom idag. Så dessa är de biologiska grundpelarna och uppenbarligen den genetiska underliggande sidan, i huvudsak.

Så definitionen är utgångspunkten. Den kommer inte [00:07:00] att identifiera den snäva, mycket utvalda population som man vill rekrytera till studierna. Det är där man behöver stadieindela individerna. Vårt förslag för stadieindelningen, återigen, det är ett forskningsramverk – det ska inte användas kliniskt – är att klockan börjar från biologin, enbart biomarkörer. Population, ingen klinisk fenotyp. Och den populationen som bara kan identifieras i forskningsmiljön är stadium ett. Stadium två klinisk fenotyp, biomarkörer, men ingen funktionsnedsättning. Och sedan är de individer som vi för närvarande definierar som nydiagnostiserade, majoriteten av dem, stadium tre. Och det definieras av biologi, klinisk fenotyp, lätt funktionsnedsättning, och sedan baseras stadiernas progression på ökande [00:08:00] grad av funktionsnedsättning.

Detta är en mycket lång introduktion till frågan du ställde. Hur kan vi agera tidigare? Med detta ramverk kan vi identifiera individer med rätt biologi innan den klassiska diagnosen Parkinsons sjukdom ställs.

Steg två, antingen enbart med biomarkör för synukleinpatologi, eller både biomarkörer för synukleinpatologi och dopaminerg dysfunktion för att rekrytera till studierna.

Dr. Mitra Afshari: Det var otroligt. Tack för den fantastiska sammanfattningen. Det är så underbart att höra det med dina egna ord. Vi kan läsa artiklarna till oändlighet, men att höra en sammanfattning från dig och hur du ser det med all visdom bakom det, och all erfarenhet du har bakom det, är verkligen otroligt.

Så, Tanya, angående det andra problemet, den andra typen av problem: du har varit en del av PPMI och även den stora [00:09:00] Parkinson's Foundation PD-generationsgenetiska studien, där det verkligen finns en enorm satsning på att genetiskt sekvensera så många PD-patienter som möjligt, med målet att öka vår upplösning i sig, på PD-biologi och utveckla mer riktade terapier.

Så tror du att genetik kommer att vara nyckeln eller kanske bara en bra utgångspunkt när det gäller att utveckla mer riktade terapier för de nyare sjukdomsmodifierande studierna som kommer att använda en del av det nya stadiesystemet?

Professor Tanya Simuni: Genetik är definitivt grundpelaren. Detta återspeglas i det faktum att genetiskt målinriktade behandlingar redan finns i kliniken, eller hur? Och det finns flera anledningar till det. Det är med avancerad behandling. Inom cancer, det är vad avancerad behandling av ett antal andra sjukdomar, som [00:10:00] för oss närmare konceptet precisionsmedicin.

Och som ni väl vet, finns GBA-riktade behandlingar i kliniken, LRRK-riktade behandlingar, i kliniken. Det är uppenbarligen vetenskapligt logiskt och logiskt att testa LRRK-riktade terapeuter på LRRK-positiva individer. Och på liknande sätt, GBA.

En i grunden viktig obesvarad fråga är om dessa behandlingar är tillämpliga på personer som inte bär på dessa monogena varianter. Många vetenskapliga bevis stöder att svaret är ja. Men återigen, det är där precisionsmedicinen kommer in. Hur identifierar vi personer med "LRRK"-patobiologi? Hur identifierar vi personer med GBA på samma sätt som patobiologin?

[00:11:00] Idag finns det inga svar. Det finns några ledande program som rekryterar individer till den LRRK-riktade terapeutiska studien. Men återigen, det har inte definierats för området. Och en av de mycket praktiska anledningarna till det, om vi begränsar LRRK-riktad terapi till LRRK-positiva individer, kommer vi att behandla 1–4 % av personer med Parkinsons sjukdom.

Så mer kommer, men det är definitivt dit fältet rör sig.

Dr. Mitra Afshari: Underbart. Så imorgon kommer du att granska många av dessa studier, aktuella studier, pågående studier inom modifiering av Parkinsons sjukdom, vid ett av plenarmötena. Och jag vet att du kommer att ha mycket att täcka imorgon, men kan du ge oss en kort sammanfattning av de olika övergripande verkningsmekanismerna som har behandlats i tidigare studier? Vi pratade om de genetiska.

Professor Tanya Simuni: Vi behandlar genetik. Synuklein-riktade terapier [00:12:00] ligger definitivt i framkant när det gäller sjukdomsmodifierande interventioner. Varför? Återigen, för att synuklein-aggregering är hörnstenen, den bekräftande patologin för sjukdomen. SNCA:s genetiska variant, fullt penetrerande, är associerad med en 100 % risk att utveckla klinisk fenotyp av Parkinsons sjukdom eller kognitiv fenotyp.

Så alla indikatorer pekar i den riktningen. Och eftersom det har gjorts ett antal studier i fas två-utveckling, där man testar synuklein-riktade behandlingar. De första studierna som kom in var monoklonala antikroppar. På senare tid har en studie visat på oral synuklein-aggregeringsmolekyl. Ingen av dessa studier i fas två visade positiva resultat. Vissa visade definitivt negativa resultat. [00:13:00] En synuklein-monoklonal antikroppsbehandling, prasinezumab, utvecklad av Roche, har rapporterat resultat från sin fas två-studie. Som alla vet är den offentlig. De missar sitt primära effektmått, men tolkade data som att de hade tillräckligt med effektsignaler i de förspecificerade sekundära effektmåtten som ledde till beslutet att gå in i fas tre-studien, vilket jag tycker verkligen borde firas av samhället.

Huruvida studien kommer att vara positiv eller negativ kommer data att visa, men fältet skulle lära sig oerhört mycket av det.

Dr. Mitra Afshari: Och nu när vi har det nya biologiska ramverket, tror du att vi potentiellt behöver se över några av de substanser som testats tidigare på rätt patienter? 

Professor Tanya Simuni: Det är en laddad fråga, eller hur? För du ställer ju frågan [00:14:00] om studierna misslyckades för att vi testade fel läkemedel, eller om studierna misslyckades för att vi testade fel population, eller på grund av fel effektmått.

Det kan vara alla tre. Jag tror att varje studie efter att den lästs ut genomgår omfattande post-hoc-analys, vilket är helt legitimt och nödvändigt, förutsatt att de enheter som gör det rapporterar det som post-hoc explorativ hypotesgenererande analys. Utmaningen med post-hoc-analys för biologisk definition och stadieindelning ligger i det faktum att det fram till nu finns få studier som kräver insamling av biologiska prover, särskilt CSF, som krävs för biologisk karakterisering. Fältet förändras. Och vi kommer till det om en minut, till din första fråga, finns det studier som använder [00:15:00] biologiska ramverk. Men det finns många lärdomar som kan föras vidare från och med idag. Bara som ett exempel har vi publicerat data om stadieindelning av nyligen avslutade studier. Observationsstudien för PPMI, som pågår. Två mycket relevanta interventionsstudier, monoklonala antikroppar. En var den första Pasadena-studien med Prasinezumab, och den andra Biogen-studien med Cinpanemab.

Och anmärkningsvärda resultat när man stadier den delmängd av befolkningen som behövde biomarkörer. Ungefär 75 % av dem är stadium tre NSD, som man förväntar sig, en nydiagnostiserad befolkning. Ungefär 25 % är i ett tidigt stadium, så det kan vara den befolkningen där man vill intervenera med tanke på konceptet med tidig intervention. Ungefär 10 % är i stadium fyra. [00:16:00] Och om man tittar på progressionen av stadium fyra kontra stadium tre, som förväntat, om separationen är funktionsnedsättning, fortskrider stadium fyra snabbare. 

Varför är det relevant för kliniska prövningar? Varianter av populationen är den största fienden för tillförlitliga resultat från studierna.

Så det här är lärdomarna som kan tas med i dagens studier. Biologisk karakterisering av populationen är inte meningsfull för att testa synukleinriktade behandlingar på personer som inte har synuklein. Eller hur? Homogenisering av populationen, vilket minskar populationens varians för att få tillförlitliga avläsningar.

Och för att svara på din tidigare fråga, finns det redan studier som använder ett staging-ramverk för att rekrytera? Ja. Det finns. I proof-of-concept-fasen. Synucleintestning, synuclein som definierar populationen, och självklart rekryterar man endast synuklein-positiva individer.

Vi [00:17:00] lanserar en plattformsstudie för prevention i biologiskt definierade prodromala populationer med NSD stadium 2B, för att testa potentiella sjukdomsmodifierande interventioner. Vi är väldigt entusiastiska över det. Vi kallar det helt klart för en fas 2A-studie. Det finns mycket lärande att göra i den första fasen för att testa behandlingar i den populationen. Men området är definitivt i rörelse och måste röra sig i den riktningen.

Dr. Mitra Afshari: Ser du digitala utfallsmått som ett potentiellt verktyg att lägga till i vår verktygslåda? Så nu med den nya biologiska definitionen behöver vi förmodligen några nyare utfallsmått. Vi befinner oss i en värld där allt är digitalt. Allt är teknologiskt. Jag tänker inte slänga ut ordet AI, men hur ser du att det passar in i bilden?

Professor Tanya Simuni: Så digitala [00:18:00] endpoints har tittats på ett tag. Jag har en bild med tusentals olika prylar på bordet och en fråga, vilken ska jag använda? Det är faktiskt ganska frustrerande att trots den verkliga explosionen av digitala mått som konsumenterna har i händerna, bär vi alla en klocka, alla har telefoner, så här är det. Varför kan vi inte utveckla ett mått som är bättre än klinikerns öga för att bedöma progression? För det är vad vi behöver för kliniska prövningar, eller hur? Tillförlitligt mått som skulle läsa av, särskilt i tidiga studier, över en kort tidsperiod. Och det finns ett par förklaringar till det.

Det har inte funnits, trots miljontals verktyg, det har inte gjorts några gemensamma ansträngningar för att utveckla dessa på ett [00:19:00] regelefterlevande sätt. Och vad tillsynsmyndigheterna kommer att fråga: teknisk validering, klinisk validering, klinisk meningsfullhet. Vad innebär en z-poängförändring på 0.002, om den är statistiskt signifikant, vad betyder det för individens funktion? Det arbetet pågår nu. Ett antal enheter lägger ner mycket arbete på det. Michael J. Fox Foundation har en stor portfölj som stöder dessa ansträngningar. Men från och med idag har vi tyvärr ingen kokbok eller verktygslåda, och om du utvecklar en fas två-studie är detta ditt digitala mått som kommer att läsas upp.

Vi har en verktygslåda som säger att om ni utvecklar er fas två-studie bör ni inkludera detta åtminstone som ert utforskande mått och förmodligen ert sekundära effektmått.

Dr. Mitra Afshari: Det var ett sådant nöje att prata med dig [00:20:00] idag, Tanya. Vi längtar till ditt föredrag. Och jag är väldigt stolt över att kunna säga att jag var en av dina tidigare praktikanter. Jag har lärt mig mycket av dig. Så tack för att du tog dig tid att vara med oss ​​idag, och Mahalo.

Professor Tanya Simuni: Det var ett nöje, och tack så mycket för inbjudan. Tack.