Chorea-serien: Tillvägagångssätt för patienter med genetiska koreor

Jag intervjuar professor Emilia Gatto från det affilierade universitetet i Buenos Aires i Buenos Aires, Argentina, och Dr. Kevin Peikert från Rostocks universitet i Rostock, Tyskland. Professor Gatto kommer att diskutera sin metod för utredning av patienter med genetiska koreor, och Dr. Peikert kommer att ge ytterligare kommentarer om neurokantocytossyndrom, BPS13A-sjukdom och XK-sjukdom.

Och han kommer också att gå in på några av uppdateringarna i terminologin kring dessa syndrom. Så vi börjar [00:01:00] med professor Gatto. Så jag ville börja med att fråga er, finns det några särskilda situationer eller särskilda patienter där ni kan misstänka en genetisk etiologi för korea snarare än en förvärvad orsak?

[00:01:16] Dr. Emilia Gatto: Tack Ruth för inbjudan. Som du mycket väl vet finns det flera orsaker till korea. Men när vi måste misstänka genetiska orsaker är den första punkten förmodligen att i allmänhet, när vi har patienten med genetisk korea, är korea vanligtvis inte isolerad.

Generellt sett kan man i många fall observera ett samband mellan korea och andra rörelsestörningar, såsom ataxi eller dystoni. Andra tips eller ledtrådar för att närma sig den här patienten är att tänka på noggrannheten, koreas debut [00:02:00] och koreas debutålder, eftersom det är väldigt olika om man har korea i barndomen eller i vuxen ålder.

Annars kan du komma ihåg att korea kan vara associerad med andra icke-neurologiska störningar. Enbart rörelsestörningar, såsom kramper, pyramidala symtom eller förmodligen hypotoni. Dessutom kan vissa patienter ha specifika mål för denna korea och det är naturligtvis mycket viktigt att söka efter familjehistoria, men var försiktig eftersom det i många fall förekommer.

Du får ingen information om familjen. Det är ett stort problem i klinisk praxis. Och [00:03:00] slutligen måste du misstänka en genetisk korea när andra icke-neurologiska symtom uppträder. Till exempel kortväxthet eller sköldkörtelsjukdomar eller lungsjukdomar eller njurfunktionsnedsättning. Alla dessa ledtrådar hjälper dig att misstänka en genetisk sjukdom.

[00:03:25] Dr. Ruth Walker: Toppen. Tack. Det var några riktigt bra poänger. Så kanske vi skulle kunna fokusera på, om du ser ett barn, särskilt ett spädbarn eller barn, finns det några andra specifika ledtrådar du skulle leta efter hos ett barn med korea. 

[00:03:39] Dr. Emilia Gatto: Åh ja.

Generellt sett är den vanligaste orsaken till korea globalt sett en förvärvad korea som är svår, sido- och handkorea, man kan tänka på arv. Det är mycket viktigt, men som jag nämnde tidigare har vi ibland inte [00:04:00] denna information.

Även om vi misstänker autosomalt dominant korea, behöver vi förmodligen inte bara tänka på Huntingtons sjukdom, med en mycket, mycket säregen debut i barndomen, eftersom det inte är den klassiska presentationen med korea. Annars är det generellt sett Parkinsonism eller beteende- eller krampsjukdomar, men om man undantar Huntingtons sjukdom, behöver vi tänka på de godartade ärftliga koreorna.

Det är ett mycket intressant ämne eftersom det inte bara debuterar i barndomen, utan det kan även förekomma i vuxen ålder. I det här fallet kan sköldkörteldysfunktion, lungdysfunktion, kortväxthet och utvecklingsstörningar vara [00:05:00] tipset eller ledtråden för identifiering av denna typ av korea. Samtidigt är det i den autosomalt dominanta korean mycket intressant att tänka på ADCY5-korean som kan förekomma som en paroxysmal korea och även med ett typiskt engagemang av ansiktsområdet med myoklonus eller med några specifika mål.

till exempel. Det uppträder vid uppvaknande av patienten och med den typiska hypotonin och en typisk ovanlig gång, å andra sidan, för de autosomalt recessiva exemplen på korea med debut i barndomen, måste vi tänka på. Fenokopier, till exempel hos patienter med afrikansk eller [00:06:00] asiatisk härkomst.

Och vi måste också tänka på metabola sjukdomar. Det är ett väldigt stort område att ha i åtanke. Och det viktigaste budskapet att ge är förmodligen att det är väldigt, väldigt viktigt att identifiera eller komma fram till en diagnos eftersom många av dessa sällsynta koreor skulle kunna behandlas.

Det är ett mycket, mycket viktigt ämne. Dessutom, när vi tänker på metabola störningar, som uretarsyrauri, eller acidemi i allmänhet, eller någon metabolisk störning, såsom brist på aromatisk syrakarboxylas, har alla dessa fall en specifik [00:07:00] behandling som kan modifiera uppföljningen av prognosen för vår patient.

Det är viktigt. 

[00:07:08] Dr. Ruth Walker: Ja. Jag vet att det här är ett enormt ämne och det finns många, många väldigt viktiga aspekter som vi inte kan ta upp idag, och det finns en del användbara resurser i litteraturen när det gäller att identifiera potentiellt behandlingsbara orsaker till genetiska metabola störningar i barndomen.

Finns det några specifika störningar hos unga vuxna jämfört med äldre personer? 

[00:07:36] Dr. Emilia Gatto: Ja, hos unga vuxna som börjar med chorea, ja, vi måste återigen, efter att ha uteslutit Huntingtons sjukdom och tagit hänsyn till att i många, många fall är Huntingtons sjukdoms debut inte chorea utan beteendemässiga eller [00:08:00] utvecklingsmässiga eller psykiatriska störningar, det är viktigt, att utesluta Huntingtons sjukdom, där vi måste tänka på andra fenokopier.

Och det är också väldigt viktigt att utforska ögonmotiliteten. För ibland är det ett väldigt intressant tips för att utesluta till exempel okulär motorisk apraxi med ataxi eller i vissa fall psykotiska avvikelser som kan upptäckas under undersökningen. Det kan vara ett väldigt viktigt ämne.

Annars skulle sambandet mellan dessa chorea och Parkinsonism kunna tyda på en C9 ORF72-mutation. Och ibland kan blodprover också hjälpa oss under diagnosen. Två [00:09:00] viktiga sjukdomar att specifikt betrakta som differentialdiagnos vid Huntingtons sjukdom med debut hos unga vuxna är Niemann-Pick typ C och Wilsons sjukdom.

Vi måste vara mycket försiktiga eftersom dessa två sjukdomar nu faktiskt, eller numera, är en specifik behandling. Så det är väldigt, väldigt viktigt, och även för familjerådgivning. Det här är några exempel, men det finns omfattande litteratur inom området. 

[00:09:41] Dr. Ruth Walker: Tack. Ja, det är en riktigt bra poäng med synundersökningen, vilket jag erkänner fortfarande är en utmaning för mig, men en väldigt, väldigt viktig poäng.

 Hur är det med äldre vuxna, någon i medelåldern och äldre? Det finns specifika diagnoser man skulle kunna tänka sig i [00:10:00] den åldersgruppen?

[00:10:01] Dr. Emilia Gatto: I detta fall, för alla äldre vuxna, måste vi återigen tänka på en mycket sällsynt sjukdom som Huntingtons sjukdom med intermediär mutation, där symtomen i vissa fall debuterar mycket, mycket sent, liksom Friedrichs ataxi, men vi måste nämna korea.

Det är ett mycket intressant ämne att överväga eftersom det i många fall generellt sett är ett ämne som inte utforskats så mycket. Så i vissa fall behöver patienten undersökas. Självklart kommer vi fram till diagnosen genom uteslutning generellt. Vi behöver också stöd av kompletterande tester, inklusive [00:11:00] metaboliskt blod.

CSF-test och självklart en hjärn-MR som hjälper oss med diagnosen och självklart utesluter andra farmakologiska eller andra förvärvade orsaker till korea hos vuxna. 

[00:11:20] Dr. Ruth Walker: Jag menar, tror du att senil korea, tror du att dessa människor huvudsakligen är som Huntingtons sjukdom med mycket sen debut eller C9ORF72?

[00:11:31] Dr. Emilia Gatto: Åh, det är förmodligen en utmaning med differentialdiagnosen. Det är en stor, stor utmaning. Och generellt sett behöver vi i vissa fall, om vi inte har en tydlig familjehistoria eller en tydlig historia i allmänhet, också stöd från genetisk testning.

[00:11:54] Dr. Ruth Walker: Tack. Mycket intressant. Okej. Så jag tror att vi nu går vidare till [00:12:00] Kevin. Så till att börja med, låt oss bara prata om namngivningen, nomenklaturen för de så kallade neuroakantocytossyndromen. Kan du ge oss en uppdatering om detta knepiga område? 

[00:12:14] Dr. Kevin Peikert: Ja. Tack, Ruth. Så först och främst, tack för inbjudan, förstås.

Och tack för den här frågan, för det finns verkligen en viss rörelse inom detta område. Jag tror att vi först och främst måste säga att termen neuroakantocytos hänvisar till en familj av syndrom. Så det är så att säga en syndromisk beteckning. Det hänvisar inte till en specifik diagnos och ett sådant syndrom skulle naturligtvis inkludera å ena sidan progressiva neurologiska symtom, till exempel korea, och å andra sidan förekomsten av röda blodkroppsakantocytos, vilket betyder att vi har dessa taggiga elektrocyter i blodet.

Så här är det. Först och främst, beskrivningen av detta syndrom [00:13:00] och historiskt sett, under den pregenetiska eran, ansågs neuroakantocytos faktiskt utgöra en enda sjukdomsenhet, vilket ibland kallades Levine-Critchleys syndrom. Och efter flera steg säger jag om terminologisk metamorfos, så att säga, av denna term, och jag tänker inte göra det.

Gå in på detaljer eftersom det här är en lång historia. Vi använder numera termen neuroakantocytossyndrom som ett paraplybegrepp för två distinkta genetiska eller monogenetiska sjukdomar. De kallas å ena sidan chorea akantocytos och å andra sidan McLeods syndrom. Vi försöker faktiskt undvika termen neuroakantocytos när det gäller en specifik diagnos. Som sagt, som ett paraplybegrepp kan det vara ganska användbart, men av flera anledningar är det obligatoriskt att definiera den specifika [00:14:00] underliggande genetiska orsaken, vilket är chorea akantocytos-mutationer i VPS13A-genen och McLeods syndrom i XK-genen.

Vi anser också att användningen av dessa beskrivande namn som chorea akantocytos kan vara ganska missvisande, särskilt eftersom en patient som lider av chorea akantocytos till exempel kanske inte har chorea och kanske inte ens har akantocyter i blodet. Så den fynotypiska heterogeniteten är extremt bred, vilket är anledningen till att vi som gemenskap vill föreslå, som du också sa i din inledning, att vi vill föreslå att vi använder VPS13A-sjukdomen eller XK-sjukdomen istället för dessa gamla namn, vilket skulle vara helt i linje med nuvarande trender inom nomenklaturen för monogenetiska sjukdomar. Så för att göra denna långa historia kort, tror jag att numera [00:15:00] neuroakantocytos fortfarande kan användas som ett paraplybegrepp för dessa två monogenetiska sjukdomar som fenotypiskt sett är mycket lika.

Och dessa sjukdomar borde kallas XK- och VPS13A-sjukdom. 

[00:15:14] Dr. Ruth Walker: Tack för den där fina förklaringen, Kevin. Och jag vill bara nämna att vi historiskt sett har inkluderat två andra sjukdomar under denna paraplyterm, Huntingtons sjukdom likt 2 och pantotenkinasassocierad neurodegeneration, PCAN.

Och vi har listat dessa två andra sjukdomar under detta paraply, men det är nu väldigt tydligt att dessa sjukdomar inte bör inkluderas, och att vi bara pratar om VPS 13A-sjukdomen och XK-sjukdomen nu under detta paraply. Så kan du berätta för oss, när du misstänker en av dessa sjukdomar, vilken typ av patienter och eventuella specifika varningssignaler för att ställa diagnosen?

[00:15:57] Dr. Kevin Peikert: Ja, så, klassiskt sett [00:16:00] bör neuroakantocytos misstänkas hos en patient som uppvisar den klassiska Huntington-triaden. Så som Emilia sa, progressiva rörelsestörningar som korea och dystoni, men även kognitiv och beteendemässig funktionsnedsättning, dock med normala CAG-upprepningar i Huntington-symtomet.

gen. Så om vi har en patient som ser ut som en patient med Huntingtons sjukdom, men som inte har Huntingtons sjukdom, bör vi överväga diagnosen neuroakantocytossyndrom. Men det är också mycket viktigt eftersom det första symtomet kan vara till exempel ett anfall eller muskelsvaghet eller även beteendeproblem. Dessa syndrom eller sjukdomar bör misstänkas hos patienter på specialiserade centra för epilepsi för neuromuskulära störningar eller för psykiatriska sjukdomar ifall vi har ytterligare varningssignaler, och jag kommer till dessa lite senare, men [00:17:00] vi borde verkligen ha dessa diagnoser i åtanke, till exempel hos en patient som hade sitt första anfall och har milda vokala tics, då borde vi verkligen också tänka på neuroakantocytos.

 Så när vi diskuterar debutåldern för dessa patienter finns det en skillnad mellan de två sjukdomarna.

Patienterna kan vara ganska unga. Så i tjugo- eller trettioårsåldern, och detta tyder på VPS13A-sjukdom. Men om patienten är lite äldre, så i fyrtio- och femtioårsåldern, eller till och med sextioårsåldern, tyder detta ganska mycket på XK-sjukdom. Och dessa patienter är vanligtvis manliga patienter, så XK-patienter är män på grund av att det är ett X-kromosomalt nedärv.

Medan VPS13A-sjukdomen har båda könen. Så män och kvinnor kan ha VPS13A-sjukdomen eftersom den är [00:18:00] autosomalt recessivt nedärvd. 

[00:18:01] Dr. Ruth Walker: Just det. Jag menar, det finns sällsynta fall i litteraturen där kvinnliga bärare av XK-mutationen drabbats, att vi, ni vet, dessa är...

definitivt minoriteten och det kan finnas en viss variation i fenotypen också, men egentligen är denna XK-sjukdom, McLeod-syndrom, mycket mer en sjukdom som drabbar medelålders och äldre män. Ja. Så det är bara något att ha i åtanke. 

[00:18:25] Dr. Kevin Peikert: Ja. Och du frågade mig om varningssignalerna. Som jag sa, denna Huntingtonism-triad utan Huntingtons sjukdom är en av varningssignalerna, särskilt om korea och dystoni som vi ser hos dessa patienter huvudsakligen är i den orofaciala regionen. Så om vi har övervägande orofacial korea eller dystoni, om vi har tics, vokala tics, om vi har svåra bitningar i läppar, tunga och kind.

Då borde vi verkligen tänka på dessa sjukdomar. Och det finns också en väldigt specifik sak, som kallas [00:19:00] födointagsdystoni, vilket är ganska specifikt för XK- och VPS13A-sjukdomen. Detta är i slutändan en ofrivillig tungutskjutning medan patienten vill äta eller svälja, vilket är ganska utmanande för dessa patienter.

Men som sagt, även kramper kan vara en varningssignal, särskilt i kombination med korea, eftersom patienter med Huntingtons sjukdom normalt inte har epilepsi eller okej, det kan naturligtvis finnas epilepsi som en samsjuklighet, men patienter med Huntingtons sjukdom har inte kramper på grund av Huntingtons sjukdom.

Så om vi har den här kombinationen av kramper och korea, borde vi verkligen tänka på XK och VPS13A. Detsamma gäller för reflexer. Om vi ​​har frånvarande eller minskade djupa senreflexer, ser man inte detta ofta vid Huntingtons sjukdom. Vi ser mycket framträdande reflexer, inte minskade reflexer vid Huntingtons sjukdom.

Men vid [00:20:00] neuroakantocytos på grund av neuromuskulärt engagemang ser vi regelbundet minskade eller frånvarande djupa senreflexer. Och även förhöjt CK, även om vi inte ser muskelsvaghet, eller även om patienten inte har några neuromuskulära symtom, ser vi regelbundet förhöjt CK och transaminaser i XK och BPS13A.

En annan varningssignal är kardiomyopati. Så om en patient med korea har en svår kardiomyopati och vi inte ser någon anledning till det, bör vi tänka på XK-sjukdom eftersom mer än 50 procent av XK-patienter kan ha en svår kardiomyopati. Och naturligtvis är akantocytos, som jag sa, en varningssignal, även om detta varken är nödvändigt eller tillräckligt för att diagnostisera dessa sjukdomar.

[00:21:00] Och i slutändan, den sista punkten om vi har neuroavbildning, atrofi av caudatus kan vara en röd flagga, men det liknar naturligtvis vad vi ser vid Huntingtons sjukdom och andra choreasyndrom. 

[00:21:12] Dr. Ruth Walker: Ja. Det är en bra poäng, Kevin. Ja. Radiologen kan säkert tolka hjärn-MR-undersökningen som överensstämmande med Huntingtons sjukdom hos någon av dessa patienter, men det är egentligen inte diagnostiskt i nuläget.

[00:21:27] Dr. Kevin Peikert: Ja. 

[00:21:27] Dr. Ruth Walker: Tack så mycket till er båda för denna mycket intressanta diskussion. Vi skulle naturligtvis kunna prata om detta hela dagen. 

[00:21:33] Dr. Kevin Peikert: Det är sant. 

[00:21:36] Dr. Ruth Walker: Och tack och njut av resten av dina dagar. 

[00:21:38] Dr. Kevin Peikert: Ja. Tack för inbjudan. 

[00:21:40] Dr. Emilia Gatto: Tack för inbjudan 

[00:21:43] Dr. Ruth Walker: Tack så mycket [00:22:00]