Uppdateringar inom tauopatier • MDS-kongressen 2025

Dr. Yaroslau Compta: Hej. Det är ett nöje att vara här, och ett stort tack till MDS podcastkommitté för att ni bjöd in mig att diskutera nyheter inom det breda området tauopatier.

Dr. Sara Schäfer: Som alla av er som har lyssnat [00:01:00] på vår kongressserie tidigare vet, kommer vi främst att granska uppdateringar från det senaste året inom vårt valda ämne, vilket idag är tauopatier. Jag vill börja med en övergripande uppfattning om hur vår uppfattning om tauopatier har utvecklats.

Det verkar som att vi ständigt kommer på nya diagnostiska kriterier. Det finns en kortikobasal typ av PSP och vice versa. Och jag skulle verkligen gärna höra dina experttankar om din konceptualisering av tauopatier.

Dr. Yaroslau Compta: Ja, absolut. Ibland får vi känslan av att ju mer vi lär oss, desto mindre vet vi. Men vi går vidare, och jag tror att vi rör oss i samma riktning som många andra sjukdomar inom vårt område. Så vi rör oss mot en mer, inte uteslutande biologiskt driven definition, utan åtminstone ett kliniskt biologiskt koncept för tauopatierna.

Och de två huvudsakliga tauopatierna vi behandlar är uppenbarligen PSP och kortikobasal degeneration. Så ja, vi [00:02:00] har fortfarande kvar från 2017, så det är redan åtta år senare, MDS PSP-kriterierna, vilka jag tror var nya och har bidragit till området genom att introducera några mycket rutinmässiga och allmänt tillgängliga biomarkörer som MR-avbildning för att utesluta andra tillstånd, men också för att för första gången inkludera mätning av mellanhjärnan, antingen på strukturell MR eller även genom nuklearmedicinsk avbildning. Och även konceptet med "suggestiva PSP"-fall, vilka är avsedda att vara som en representation av prodromala eller mycket tidiga PSP-fall som i lämplig forskningsmiljö kan hjälpa oss att validera biomarkörer för en tidig diagnos och så småningom rekrytering av mycket tidiga fall för kliniska prövningar. Så detta är något som är bra, tycker jag, med de för närvarande tillgängliga PSP-diagnoskriterierna. När det gäller kortikobasal degeneration är de kriterier som används mest, Armstrong och [00:03:00] kollegors från 2013, något äldre och PSP-studiegruppen arbetar kontinuerligt med att revidera, se över och uppdatera dem. Håll utkik i detta avseende.

Dr. Sara Schäfer: Och när vi tittar på patofysiologin bakom dessa sjukdomar lär vi oss mer och mer om kopatologi, vilket diskuterades mycket på förra årets kongress och till och med inducerade tauopatier som i fallet med IgLON5. Och har du några kommentarer om de aspekter av tauopatier som bara tillför ett helt annat element till saker och ting?

Dr. Yaroslau Compta: Ja, definitivt. Detta är ett annat mycket viktigt ämne och ja, jag hade nöjet att tala om detta i plenarsessionen förra året i Philadelphia, om kopatologin. Vi brukade tänka i termer av en klinisk bild och en enda patologi, men förra året på konferensen sa alla redan att den här regeln inte längre gäller. Regeln är kopatologin snarare än undantaget, som vi brukade tänka förr i tiden.

Mycket viktigt, och särskilt eftersom vi nu kan mäta det, är synuklein-kopatologin i taopati. Så jag tror att det finns ett ökande intresse för detta, just för att vi kan mäta det med hjälp av fröamplifieringsanalyser för alfa-synuklein. Så det finns ett ökande antal studier om detta. Och jag tror att de siffror som rapporteras stämmer väl överens med de från neuropatologiska studierna. Så detta gör resultaten konsekventa och lätta att tro på. Så mellan 10, 20, i några studier, en lite till och med lite högre andel positiva alfa-synuklein SAA-resultat hos PSP och patienter med kortikobasal degeneration. Så detta är något viktigt, eftersom det kan påverka resultaten av kliniska prövningar. Vi tittar på resultat från kliniska prövningar, ibland negativa resultat.

Jag vill också diskutera den senaste utvecklingen inom kliniska prövningar av tauopatier, och tyvärr fick vi just veta om det negativa resultatet av ORIONs kliniska [00:05:00] prövning med en oral substans som försökte minska eller förbättra endoplasmatiskt retikulum och mitokondriell stress i PSP. Och tyvärr, som jag sa, var den kliniska prövningen negativ. Men till exempel vet vi inte om dessa patienter, några av dem hade ren patologi, några av dem var positiva för alfa-synuklein, och detta kan påverka. Man kan tro att 10 till 20 % av positiva fall är en liten andel av fallen, men i en klinisk prövning kan detta fortfarande göra skillnad och utesluta ett läkemedel som annars skulle vara till hjälp.

Så detta är definitivt något som vi kommer att behöva ta hänsyn till i högre grad.

Dr. Sara Schäfer: Så du pratade om hur vi kan identifiera synuklein och naturligtvis kan vi identifiera amyloid nu in vivo. Hur är det med tau? Var står vi med det? 

Dr. Yaroslau Compta: Ja, tau, precis som synuklein brukade vara förr, åtminstone i laboratoriestudierna, är som en svår nöt att knäcka. Vi har försökt att spegla framgången med SAA [00:06:00]-historien med alfa-synuklein med tau, men det är svårt. Byron Coy-gruppen publicerade för några år sedan SAA-tekniken för upprepad tau i cerebrospinalvätska, och resultaten var lovande, men ändå inte så specifika som önskvärt.

Så det finns andra erfarenheter. Till exempel publicerade Gabor Kovacs team med Ivan Martinez-Valbuena och andra team förra året lovande resultat inom hud. Men vi behöver fortfarande lära oss mer om detta eftersom tekniken till exempel i en av studierna var positiv vid PSP, men överraskande nog negativ vid kortikobasal degeneration.

Man skulle kunna argumentera för att dessa var fall med kortikobasalt syndrom och kanske inte alla hade underliggande tauopati, men vi behöver fortfarande lära oss mer om detta. Och Gabor Kovacs, en av medordförandena för PSP-studiegruppen, är på väg att genomföra en multicenterstudie för att lära sig mer om denna teknik som används vid hudbiopsi och om detta kan övervinna de svårigheter vi har med CSF. Men [00:07:00] CSF är fortfarande en bra kandidat som en flytande biomarkör för SAA och för fyra upprepade tau-behandlingar, och fler studier pågår om detta.

Och sedan, från laboratoriebiomarkörer till avbildningsbiomarkörer, har vi nuklearmedicinska avbildningstekniker. Och här har vi utnyttjat spår som har utvecklats för Alzheimers sjukdom. Och jag tror att andra generationens spår är ganska lovande.

Vi har en hel del av dem, som för tau. Men PI-2620, och särskilt gruppen från München i Tyskland, har publicerat många intressanta studier när det gäller tidsfönstret för att läsa resultaten, som 20 till 40 minuters upptag. Och sedan andra studier som inte bara använder PET-avbildning, utan också använder autoradiografi i hjärnvävnad efter döden och visar att det förmodligen är den neuronala och oligodendrogliala komponenten snarare än den astrocytiska som driver bindningen eller affiniteten för bindningen av föreningen. Så jag tror att denna PET-avbildning, uppenbarligen denna [00:08:00], är mycket dyrare än vissa laboratorietekniker för att använda biologiska vätskor, och man behöver radiosäkerhet och lämpliga anläggningar för att utföra dem. Och förmodligen kommer det att finnas tillgänglighetsproblem i framtiden om vi tänker på hur samhället och globalt tänker på hur människor ska få tillgång till dessa nya biomarkörer.

Dr. Sara Schäfer: Vi diskuterade lite om ORION-studien tidigare. Finns det några andra kliniska prövningar som du har fingret på pulsen för och som du är spänd på att se resultaten av, eller som redan har resulterat i tauopatier? 

Dr. Yaroslau Compta: Detta är ett mycket viktigt ämne, de nuvarande och framtida kliniska prövningarna inom området. Det finns två huvudsakliga metoder för kliniska prövningar av PSP. Och uppenbarligen är en av dem inriktad på tau, eftersom detta är en mycket viktig del av tillståndet och den underliggande patologin. Energi, men vi bör inte glömma [00:09:00] icke-tau-metoder.

För att detta skulle kunna vara till hjälp och ha en inverkan även i framtiden.

 Så när det gäller att rikta in sig på tau-patologi har vi flera olika alternativ. Jag nämnde den negativa kliniska ORION-studien.

Och sedan pågår en klinisk prövning också med ett oralt läkemedel, ett experimentellt läkemedel, tagreterande OGAS. Det är alltså en design som tar bort O-glykosylacetylterminalen på tau-proteinet. Och genom att ta bort den gör det det lättare för tau att fosforyleras. Vilket, som vi vet, är något dåligt med PSP.

Så den här kliniska prövningen är en multicenterstudie som pågår, bara screeningen är nyligen avslutad, men det återstår att se om det inte finns några screeningmisslyckanden och om rekryteringen faktiskt kommer att stoppas. Så jag hoppas att vi i framtiden får veta resultaten.

Det finns också tidiga fas ett- och fas två-studier som använder andra metoder som minskar [00:10:00]-uttrycket av tau-genen, till exempel med hjälp av antisense-oligonukleotider. Så detta är ett annat område som övervägs.

I tidigare utvecklingsstadier har vi också intressanta koncept som kan vara ett alternativ till misslyckandet med anti-tau-antikroppar som upprepade gånger, i olika kliniska prövningar, har varit negativa. Men vi har alternativet att använda nanokroppar eller intrakroppar som kan ta bort det intracellulära tau, det tau som finns inuti cellerna. Så detta är definitivt något vi bör hålla ett öga på.

 När det gäller icke-tau-banorna har vi inflammationen.

  Inflammation är en mycket viktig signalväg och måltavla för alla neurodegenerativa tillstånd, som Alzheimers och Parkinsons. Och tauopatier är inget undantag. Och här kan den adaptiva informationen, i termer av att rikta in sig på interferon, eller T-cellerna, också vara framtida metoder.

 Jag tror att alla dessa nuvarande och pågående försök, och de framtida försök som kan uppstå ur dessa alternativ, kan kasta [00:11:00] mer ljus över vad vi vet om PSP, och förhoppningsvis ge hopp till samhället för att bekämpa dessa tillstånd.

Dr. Sara Schäfer: Du har verkligen gett mig lite hopp som kliniker som behandlar dessa patienter, så jag tycker att du gjorde ditt jobb där. Jag vill avsluta med att prata lite mer om vad PSP-studiegruppen vid MDS sysslar med, vad ni har arbetat med under det senaste året, och vilka era prioriteringar är framöver.

Dr. Yaroslau Compta: Vi har arbetat med tre huvudprojekt. Ett är att utvärdera en global granskning av PSP. Och att försöka identifiera och diskutera skillnader som ibland kan uppstå och uppstå i olika samhällen och olika delar av världen.

 Ibland kan dessa tolkas som en del av etniska och genetiska skillnader, även exponering för miljögifter, föroreningar eller relaterade till kost.

Så det här är något vi arbetar med. Och framtiden här [00:12:00] försöker slå samman eller dela data från stora register som håller på att byggas upp. 

Att slå samman dessa data ger oss större siffror. 

 Gruppens andra huvudprojekt handlar om biomarkörer, eftersom få mycket rutinmässigt tillämpade biomarkörer inkluderades i de för närvarande tillgängliga MDS PSP-diagnoskriterierna. 

Men det har funnits många forskningsresultat när det gäller avbildning och biomarkörer.

 Så vi tycker att det är ett bra tillfälle att genomföra en systematisk granskning.

Och vi har precis genomfört en undersökning om hur vi använder, och i vilken utsträckning, de rutinmässiga biomarkörerna används. [00:13:00] 

 Och det slutliga projektet handlar om tillfällig PSP-patologi, eftersom vissa studier har antytt att den är mycket vanligare än vi förväntade oss.

 Och det finns även andra intresseområden.

Dr. Sara Schäfer: Tack för denna fascinerande översikt över tauopatier och PSP och kortikobasalt syndrom och biomarkörer och allt annat. Jag lärde mig verkligen mycket och jag hoppas att våra [00:14:00] lyssnare också gjorde det. Och tack för ditt arbete i PSP-studiegruppen. Det låter som att du har ett antal intressanta projekt framför dig, inklusive mycket dataanalys.

Tack för att du är med oss ​​idag.