Biomarköruppdateringar: Pågående farmakologisk utveckling vid Parkinsons sjukdom och relaterade sjukdomar

Så först och främst, eftersom du just har hållit din föreläsning på MDS-ES-workshopen, skulle jag vilja be dig att börja med att ge oss en kort översikt över de ämnen du tog upp i din föreläsning.

[00:00:41] Professor Olivier Rascol: Ämnet handlade om genterapi och celltransplantation. Det är ett hett ämne, men det har utforskats i 40 år nu, med början från mycket grundläggande, jag skulle säga, naiva metoder som att transplantera celler [00:01:00] från binjuremärgen till hjärnan. Men det var det ursprungliga konceptet, och det har utvecklats vidare med en enorm förbättring av den tekniska metoden för att producera bättre celler från embryonala celler eller stamceller för att behandla och kompensera för underskottet av dopaminproduktion till striatum och förbättra patientens symtom, eller att inte använda celler, utan överföra genen från olika transmittorer eller tillväxtfaktorer, vilket är vettigt för att hantera patienter med Parkinsons sjukdom och förbättra deras tillstånd med hjälp av virala vektorer.

[00:01:40] Professor Tiago Outeiro: Du har varit involverad i utvecklingen av de flesta terapeutiska strategier för Parkinsons sjukdom. Du har stor erfarenhet inom området. Var ser du de största chanserna till framgång? Är det genterapi, cellterapi eller fortfarande farmakologiska metoder?

[00:01:57] Professor Olivier Rascol: Det beror på vad du menar med [00:02:00] större chans. Om det ska ge positiva resultat, ju mer innovativ du är, desto mindre är chansen att få ett positivt slutresultat, eftersom det är mer riskabelt. Men det är mer vad vi letar efter och behöver. Så från genterapi finns det redan bevis för att denna metod kan förbättra patientens symtom.

Frågan är i vilket tillstånd vi kan behandla patienten med denna metod på ett sätt som är tillräckligt effektivt för att konkurrera och övervinna begränsningarna hos befintliga läkemedel med tillräckligt god säkerhet för att exponera patienten. Och jag tror att vi fortfarande behöver en lång väg för att förbättra vektorerna för att testa patienten på lång sikt, och för att identifiera det bästa målet och den bästa populationen. För cellterapi är det förmodligen samma sak [00:03:00]. Tekniskt sett finns det nu sätt att producera, på ett högkvalitativt tillverkningssätt, celler som ska transplanteras, vilka inte längre är relaterade till att dissekeras från fostervävnader, vilket till exempel medför etiska frågor.

Återigen behöver vi ytterligare studier, längre uppföljning, för att vara säkra på att detta kommer att vara effektivt på lång sikt och att det kommer att vara säkert. De flesta materialen är allogena. De kräver immunsuppression. I vilken utsträckning detta är säkert på lång sikt måste det balanseras mot effekten.

Om det är extremt effektivt kan man ta risken. Å andra sidan kanske cellterapi, som kan vara autolog, inte kräver sådan immunsuppressiv samtidig behandling. Men data från män är fortfarande extremt knapphändiga, och vi måste vänta tills vi får [00:04:00] mer erfarenhet. 

[00:04:02] Professor Tiago Outeiro: Och med tanke på din erfarenhet och kunskap inom området, tror du att det är rimligt att förvänta sig att vi en dag kanske kan hitta något som stoppar sjukdomsprogressionen?

[00:04:12] Professor Olivier Rascol: Ja, inte nödvändigtvis från bioterapi eller genterapi eller cellterapi. Jag tror att vi för första gången på senare år har bevis för att det finns vissa molekylära steg i kaskaden som driver neuronal död som kan modifieras med ett positivt resultat hos patienter. För under de senaste 30 åren har vi haft bra teoretiska mål, men vi har misslyckats med att visa någon nytta hos människor.

Men till exempel, när man tittar på insulinresistensmekanismer, så publicerades för fyra år sedan en artikel från Londongruppen som visade att det kan finnas en återverkande effekt. Och det franska nätverket [00:05:00] som jag är ordförande för kommer nyligen att publicera ytterligare en positiv studie med en annan GLP1-agonist, vilket är det läkemedel som påverkar dessa insulinresistensmekanismer, vilket visar att progressionen över tid hos patienter med Parkinsons sjukdom kan minskas avsevärt jämfört med placebo.

Så, till skillnad från för några år sedan, där vi bara såg årtionden av besvikelser, tror jag att vi nu öppnar ett nytt område där målen är bättre. Kanske är djurmodellen lite mer prediktiv. Detta är fortfarande en fråga om debatt. Men där vi äntligen, genom att använda nya metoder, men kanske också med nya läkemedel, har möjlighet att positivt minska försämringen av Parkinsons sjukdom över tid.

Och sedan på lång sikt, kanske som för cancer eller infektionssjukdomar, [00:06:00] genom att kombinera olika molekyler, rikta in sig på en annan nivå i kaskaden, kommer vi att vara mer effektiva. Och naturligtvis kan det i slutändan leda till att om vi kan upptäcka patienten i riskzonen innan symtomen börjar, kan det gå över till primärprevention.

Men jag tror att det här fortfarande är lite science fiction. Det kommer att ta ett antal år innan vi når detta steg. Men om immunterapi med alfa-synuklein är fördelaktigt för vissa patienter, om man riktar in sig på kinashämmare hos andra patientgrupper, eftersom det finns genetiska skäl att tro att detta är en meningsfull mekanism hos dem, plus en generisk effekt som insulinresistens som skulle kunna tillämpas på alla dessa olika personliga tillvägagångssätt – så kanske det i framtiden, ja, är så att vi äntligen, förhoppningsvis, kommer att stoppa denna utveckling, men åtminstone avsevärt bromsa den. 

[00:06:54] Professor Tiago Outeiro: Är du mer säker nu när vi verkar utveckla verktyg som [00:07:00] kan hjälpa till att fatta beslut och klassificera specifika typer av sjukdomar, vilket kommer att hjälpa till och påskynda framstegen inom detta område?

[00:07:09] Professor Olivier Rascol: Jag tror att det kommer att hända. Jag tror att vi har exempel på framgångsrika framsteg inom andra sjukdomar, inklusive neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers sjukdom eller multipel skleros. Vi är fortfarande i sin linda. Och jag tror att vi bör vara försiktiga eftersom det fortfarande finns tekniska aspekter som jag inte är säker på. Jag är ingen specialist på området, men jag är inte säker på hur hundra procent tillförlitliga de är och hur reproducerbara de är.

Och B, de kan vara markörer, och det kan hjälpa till att screena populationen för bättre resultat och välja bättre respondenter, men innan vi kan använda detta som ett surrogat-endpoint, och precis som vid MS med MRI eller annan sjukdom, är det fortfarande en lång väg att gå. Och jag vet inte om detta kommer att vara en biologisk vätskemarkör, eller om det kommer [00:08:00] att vara en neuroavbildningsmarkör, eller något annat, eller kanske alla kombinerade.

[00:08:06] Professor Tiago Outeiro: Tack så mycket, Olivier. Finns det något annat du vill lyfta fram i samband med den här workshopen och ditt deltagande? 

[00:08:13] Professor Olivier Rascol: Åh, jag tror att jag lärde mig mycket på den här workshopen. Ett av budskapen jag tar med mig hem är, du vet, att diskutera med människor som är duktiga yrkesmänniskor med expertis inom alla dessa biologiska aspekter av alfa-synuklein, det betonar hur vår förståelse av alla dessa mekanismer fortfarande är i sin linda. Och det förstärkte min känsla av att just nu är detta väldigt spännande, men låt oss inte bli för entusiastiska i förtid, inte ens om att bara måla upp vår stadieindelning eller diagnos och lägga alla ägg i samma korg.

[00:08:57] Professor Tiago Outeiro: Ja, jag tycker det är ett bra råd. Tack så mycket. [00:09:00] Det var ett nöje. 

[00:09:00] Professor Olivier Rascol: Det var ett nöje för mig också. Tack. 

[00:09:02] Professor Tiago Outeiro: Vi har just intervjuat professor Olivier Rascol i samband med MDS-ES-workshopen om diagnostiska och progressionsbiomarkörer vid Parkinsons sjukdom och atypisk parkinsonism i Padua, Italien.

Så jag tackar er alla för att ni lyssnat, och jag inbjuder er att delta i våra kommande poddar.