Vad är det? En ung pojke med dövhet och vridande benrörelser

Det handlar om att synliggöra experters resonemang. Hur hypoteser formas, revideras och ibland förkastas när ny information framkommer. Jag är er programledare, Hugo Morales, och i det här avsnittet diskuterar jag ett fall med docenten Ai Huey Tan, specialist på rörelsestörningar vid University in Malaya i Kuala Lumpur.

Ai Huey, tack för att du kom idag.

Dr. Ai Huey Tan: Tack så mycket för att du bjöd in mig, Hugo.

Dr. Hugo Morales Briceno: Det är ett nöje att ha dig här. Nu ska jag börja med att läsa patientens [00:01:00] kliniska historia och neurologiska undersökningsresultat för våra lyssnare, och sedan kommer jag att be dig beskriva fenomenologin i patientens video. Nu ska vi gå vidare till fallet. Detta är en 21-årig högerhänt filippinsk man. Som presenterade sig med progressiva skrivsvårigheter på grund av handvridning, med början vid 14 års ålder, följt av ofrivilliga nackrörelser strax efter handen. Trots dessa avslutade han skolan och kunde delta i idrott. Vid 18 års ålder utvecklade han ofrivilliga käkrörelser. Hans prenatala och tidiga utvecklingshistoria var normal. Hans äldre bror hade också vissa problem med hörseln som denna patient hade och utvecklade onormal extremitetshållning vid 16 års ålder.

Så överlag är detta en patient som uppvisade progressiva skrivsvårigheter, sedan nacke och sedan käke i samband med hörselnedsättning. Det finns ingen historia [00:02:00] av tremor, Parkinsonism, dystoni eller demens i familjen under åtminstone de senaste tre generationerna. Deras mormor var från Panay, Filippinerna, men hon hade inga släktingar med dystoni eller Parkinsonism. Och undersökningen av denna patient visade en normal mental funktion. Han hade ett MOCA-testresultat på 12 av 30 och ett mentalt resultat på 22 av 30. Ögonrörelserna var normala. Motorisk belastning, liksom reflexer och sensorisk undersökning var normal. Den hade normal fundoskopisk undersökning, men det fanns en djupgående bilateral sensorisk neuronal hörselnedsättning. Nu går vi till videon Ai Huey, vad tycker du om det vi såg i videon? Och kan du beskriva fenomenet för oss?

Dr. Ai Huey Tan: Ja. Tack så mycket för att du delar med dig av detta intressanta fall, Hugo. Så när vi ser i den här videon när den unge mannen sitter i vila [00:03:00] hade en ihållande onormal hållning och rörelser som främst involverade överkroppen. Dessa rörelser är mönster och repetitiva. Vissa med vridande natur och vissa, särskilt nacke- och övre extremitetsrörelser, förvärras vid viljestyrda handlingar.

Baserat på detta är den huvudsakliga fenomenologin vi ser i den här videon dystoni. Vid en närmare titt ser vi att den här unge mannen också har en oral mandibulär dystoni vid käköppning. Han har en cervikal dystoni som kännetecknas av en anterocollis och i vissa delar av videon även en höger torticollis. Hans högra övre extremitet verkar vara hyperextenderad vid armbågen med dystoniska fingrar medan hans vänstra övre extremitet är böjd vid armbågen och hyperextenderad vid handleden med vänster hand, huvudsakligen i knytnäveposition [00:04:00] i de flesta segment. Hans rörelser i vänster övre extremitet är, måste jag säga, något mindre förutsägbara ibland och även oregelbundna jämfört med de andra rörelserna vi ser i andra delar av kroppen. Och detta gäller särskilt i proximala leden eller axelleden.

Och för det första börjar vi också tänka på en möjlig ballistisk korea-rörelse här. Och jag tror att ytterligare undersökning av den vänstra övre extremiteten också kommer att vara motiverad. Men sammantaget är den huvudsakliga fenomenologin vi ser hos den här unge mannen dystoni som huvudsakligen involverar nedre delen av ansiktet, nacken och båda övre extremiteterna.

Dr. Hugo Morales Briceno: Tack Ai Huey. Nu när jag funderar på spridningen av dystoni, och när du nämner oromandibulär dystoni, vad tänker du på hos en 21-åring med oromandibulär dystoni, vad tror du då om evokativa diagnostiska vägar? [00:05:00]

Dr. Ai Huey Tan: Ja. Fördelningen av dystoni i kroppen är verkligen en viktig anmärkning. Här ser vi ett dominerande engagemang i överkroppen med mycket framträdande oromandibulär dystoni. Det finns flera tillstånd som kan uppvisa mycket framträdande oral mandibulär dystoni, förvärvade orsaker som tardiv dystoni kan också uppvisa oromandibulär dystoni, och låt oss inte glömma det, men det finns en ganska lång lista med genetiska sjukdomar som kan uppvisa framträdande oromandibulär dystoni. Och jag vill först nämna den behandlingsbara Wilsons sjukdom. Låt oss inte glömma detta i detta sammanhang. För det andra är det också neurodegenerativ hjärna, jonackumuleringsstörningar som PKAN och sedan även medfödda ämnesomsättningsfel som GM1-gangliosidos, och även glutarsyraacidemi. [00:06:00] Nu måste vi också beakta andra genetiska dystonier som vanligtvis kan uppträda med övervägande oromandibulär dystoni, inklusive KMT2B BRKRA typ 1, ATP1a3 och VPS 16. För att inte glömma X-länkad dystoni, Parkinsonism, nämner jag detta särskilt eftersom vi i anamnesen har fått veta att mormodern är från Panay, Filippinerna. Och vi vet att X-länkad dystoni, Parkinsonism eller XDP, är en X-länkad dystoni som exklusivt har beskrivits bland manliga individer från Panay. Men vid XDP uppträder de vanligtvis vid en högre debutålder, troligen tidig till mitten av vuxen ålder. Och de uppträder inte med dövhet, som i det här fallet där patienten också har tidig dövhet i barndomen.

Dr. Hugo Morales Briceno: [00:07:00] Jag gillar ditt tillvägagångssätt med differentialdiagnos baserad på fenomenologi innan vi går vidare till resultaten av förstahandsundersökningarna. Förekomsten av dessa symtom, distributionen, familjehistoria, detta är något som direkt får en att tro att det troligtvis är genetiskt snarare än förvärvat.

Och kanske är detta relevant i samband med alla patienter med dystoni, dövhet, en av de vanligaste sakerna med denna kombination är, men den här patienten hade ingen historia av det. Nu när vi går in på den här genetiska diagnostiska kategorin, ska jag ge er resultaten av undersökningarna som kan hjälpa er att avgränsa er differentialdiagnos.

Lever-, njur- och hematologiska tester var normala. Ceruloplasmin och koppar var normala. Alfa-fetoprotein var normalt. Han genomgick en hjärn-MR-undersökning som rapporterades vara [00:08:00] normal. Och detta är fallet i rapporten. Ytterligare undersökningar inkluderar nervledningsstudier med elektromyografi, vilka också var normala, och EEG och auditiva evoke potentialer visade frånvarande svar bilateralt. Så detta är något som stöder din diagnos av dövhet. Nu har du denna konstruktion av ditt syndrom med negativa eller normala undersökningar. Vad är då nästa steg för att stödja din diagnostiska hypotes? Vilket test skulle du vilja begära i det här fallet?

Dr. Ai Huey Tan: Ja. Tack så mycket, Hugo. Vi kanske kan diskutera lite mer om tillvägagångssättet i det här fallet. Förutom att titta på hur dystonin fördelas i kroppen. Jag tror att, som du nämnde, debutålder och familjehistoria är ganska viktigt, och här har vi ett fall med debut i tonåren [00:09:00] med en positiv familjehistoria där en äldre bror har samma dövhetsdystonisyndrom, vilket gör en genetisk orsak mer sannolik. När det gäller familjens stamtavla ser det ut som att syndromet bara drabbade en enda generation i den här familjen, och detta kan tyda på ett autosomalt recessivt arvsmönster, eller autosomalt dominant med reducerad penetrans, eller att eftersom båda drabbade individerna är män måste även X-länkade sjukdomar beaktas. En viktig anmärkning att hålla utkik efter i en familjens stamtavla för X-länkade sjukdomar är att det inte ska finnas någon överföring från man till man, eller att fadern överför de genetiska egenskaperna till sonen i familjen.

Och om vi tänker på x-länkad sjukdom som orsakar dövhet, dystonisyndrom, tänker vi på Mohr-Tranebjärg syndrom, eller [00:10:00] en annan hypomyeliniserande sjukdom, såsom BCAP31-syndrom, som kan uppvisa mycket allvarlig intellektuell funktionsnedsättning. Förutom debutålder och familjehistoria och kroppsfördelning vid dystoni är det alltid mycket viktigt att leta efter andra associerade symtom, såsom andra rörelsestörningar såsom Parkinsonism eller myoklonus.

Förekomst av utvecklingsförsening, inlärningssvårigheter, kognitiv nedgång eller epilepsi samt syn- och hörselnedsättning i de dystonifall vi ser i kliniken. Och i det här fallet hade patienten en kombinerad dystoni, och här tittar vi på ett dövhetsdystonisyndrom. Som du nämnt är det viktigt att se till att detta inte är en förvärvad orsak, som en perinatal skada, såsom hypoxisk ischemisk skada eller neonatal infektion i det förflutna, och då kan vi också [00:11:00] leta efter eventuell förekomst av ansiktsdysmorfism som kan tyda på annat dövhetsdystonisyndrom, såsom ACTB-störning. Den andra diagnosgruppen relaterad till dövhetsdystonisyndrom är våra mitokondriella störningar eller medfödda metaboliska fel, såsom metylmalonsyraemi, samt LAR två.

Och dessa patienter kan ibland ha fluktuationer i sina modelltillstånd, till exempel återkommande encefalopati. Och jag tror att detta är en viktig punkt att vara uppmärksam på. Och man får inte heller glömma Woodhouse Sakati-syndromet som uppträder vid alopeci och diabetes. Så jag tror att det första steget i utredningen definitivt kommer att vara att göra en MR-undersökning av patientens hjärna.

Och du nämnde att MR-hjärnan är normal. Och det är verkligen ganska hjälpsamt eftersom jag [00:12:00] tror att det, som vi nämnde i vår differentialdiagnos, är mycket viktigt att utesluta mineralavlagringsstörningar, koppar eller järn. Samt att se till att vi inte missade tecken på hypomyelinisering i hjärnan och även basala ganglierlesioner som är förknippade med mitokondriella eller medfödda ämnesomsättningsfel.

Jag tycker också att det är väldigt viktigt att alltid se till att vi har gjort en Wilson-screening och att dina ceruloplasminresultat är negativa. Så tillsammans med dessa undersökningar är ett bra nästa steg förmodligen att överväga genetisk testning för den här mannen.

Dr. Hugo Morales Briceno: Nu ska jag ge er några resultat från genetiska tester. Båda bröderna var negativa för den sjukdomsspecifika x-länkade dystonin, Parkinsonism-haplotypen, så det var bra. Och sekvensering av en gen, som är en TIMM8 A, avslöjar adenin till [00:13:00] en i övergång som förekommer i den första nukleotiden i Exon 1.

Denna mutation fanns inte i exomeaggregationskonsortiet, så den anses vara patogen. Därför bekräftade de diagnosen Mohr-Tranebjärg syndrom. Och här kommer de viktiga budskapen att inom dövhetsdystonisyndromet kan detta förvärvas genetiskt, och de genetiska etiologierna kan ha ytterligare syndromiska associationer inklusive demens, kognitiv nedgång, avbildningsavvikelser, serumbiomarkörer och systemiska tecken.

Detta fall är hämtat från Movement Disorder Clinical Practice. Titeln är Den första rapporten från en filippinare med Mohr-Tranebjærg syndrom år 2015. Tack så mycket Ai Huey för att du hjälpte oss att diskutera detta fall och belyser syndromets tillvägagångssätt för våra lyssnare.

Hoppas vi ses nästa gång i nästa fall.

Dr. Ai Huey Tan: Tack så mycket [00:14:00].