Vad är det? Återkommande beteendestopp och förlust av posturala reflexer

Fokus här ligger inte på att snabbt komma fram till svaret. Det handlar om att synliggöra experters resonemang. Hur hypoteser formas, revideras och ibland förkastas när ny information framkommer. Jag är er programledare, Hugo Morales, och i det här avsnittet diskuterar jag ett fall med docent Asif Doja, barnneurolog vid Children's Hospital of Eastern Ontario, Kanada.

Välkommen, Asif.

Dr. Asif Doja: Tack för att jag fick vara med, Hugo

Dr. Hugo Morales Briceno: Tack. Nu börjar vi med att läsa fallet för publiken, och sedan inleder vi vår [00:01:00] diskussion. Så detta är ett intressant fall med en 24-årig man som presenterade sig med en historia av episodiska symtom som började i spädbarnsåldern. Enligt föräldrarnas beskrivning var den prenatala historien anmärkningsfri.

Hans språkförmågor var dock måttligt försenade, men hans motoriska utveckling var nära normal. De första symtomen uppstod före ett års ålder, då han satt och fick ett beteendestopp i fem sekunder, vilket inträffade dussintals gånger under dagen. Det fanns ingen beskrivning av tonisk-kloniska anfall eller rörelser som skulle tyda på ett generaliserat anfall.

Med tiden blev dock episoderna längre och varade vanligtvis mellan 20 och 40 sekunder. Antalet episoder räknades upp till 100 per dag. Och under episoderna förekom inget tungbett, ingen blickvridning eller inkontinens. Han fick diagnosen absensanfall vid 11 års ålder och genomgick många [00:02:00] behandlingar med antiepileptika, inklusive valproinsyra, karbamazepin, etosuximid, levetiracetam, ketogen diet och topiramat.

Tyvärr var ingen av dem effektiva för att minska hans episodiska attacker. När det gäller attackerna fanns det inga utlösande faktorer. Debuten var abrupt. Patienten uppvisar, enligt föräldrarnas beskrivning, förlust av ansiktsuttryck följt av att munnen öppnas.

Han kommer att falla åt sidan, eller falla baklänges med mild och normal hållning i övre extremiteterna och en snabb återhämtning under 40 sekunder. Viktigt är att det inte finns någon annan relevant sjukdomshistoria.

Så med all denna information, vad tänker du på? Ge oss en metod för att se på dessa fall.

Dr. Asif Doja: Jag tror att man behöver ha ett väldigt brett tillvägagångssätt baserat på detta och beskrivningen av episoderna. Så man tror att det här är paroxysmala [00:03:00] episoder och att inte allt, även om man är specialist på rörelsestörningar, kommer att vara en rörelsestörning. Hos barn är epilepsi extremt vanligt, och vi måste tänka på det.

Så jag tycker det är rimligt att fundera, är detta en rörelsestörning eller inte? Och om inte, vad mer kan det vara? Och om det är en rörelsestörning, vad kan det vara? Så om inte, tror jag att epilepsi definitivt är en faktor att beakta, särskilt med tanke på den inledande historien om episoder av beteendestopp som inträffar många gånger om dagen.

Du tänker: "Kan det här vara absensanfall?" Lite ovanligt att det börjar vid mindre än ett års ålder, men det är fortfarande möjligt. Men återigen, som du nämnde, med tiden har de provat många behandlingar som borde vara till hjälp för anfall, men de har inte fungerat. Så kanske är det inte det som händer. Så om du tänker på andra rörelsestörningar som eventuellt kan vara associerade, tror du att det finns episoder av fall bakåt, kanske förlust av tonus.

Är detta ett negativt fenomen? Så då tänker man: "Kan detta vara myoklonus?" Och som vi vet kan myoklonus vara epileptisk eller icke-epileptisk. Så epileptisk myoklonus är [00:04:00] fortfarande en möjlighet. Men om inte, då tänker vi: "Okej, kan detta vara en negativ myoklonus, kanske förknippad med ett anfall, kanske inte?"

Återigen, detta är en möjlighet. Något som inträffar under en så lång tid utan många andra neurologiska problem. Man tänker, okej, det är inte en progressiv myoklonisk epilepsi. Det skulle vara mindre troligt. Myoklonusdystoni är kanske en möjlighet. Kanske finns det viss dystoni i beskrivningen av episoderna, men episoderna är ganska diskreta.

Och en myoklonusdystoni som börjar mindre än ett år senare kan också vara osannolik. Så då tänker man: "Okej, hur är det med andra rörelsestörningar?" Så då tänker man att andra paroxysmala rörelsestörningar är möjliga. En viktig orsak att tänka på är GLUT1-brist, som kan uppstå som träningsinducerad dystoni och dyskinesi, men det behöver inte vara det.

Och särskilt eftersom detta kan debutera under det första levnadsåret och kan vara förknippat med kramper. Faktum är att absenskramper, om denna patient har absenskramper som börjar mindre än ett levnadsår, tyder starkt på GLUT1-brist [00:05:00]. Detta var en faktor att beakta. Du nämnde dock att de behandlades med en ketogen diet, vilket gör det lite mindre troligt eftersom det är vår standardbehandling för GLUT1.

Sedan funderar vi också på andra paroxysmala fenomen som vi ser som en rörelsestörning? Paroxysmala dyskinesier, så antingen kinesigenisk PRT2 eller kanske icke-kinesigenisk. Det finns många olika orsaker till icke-kinesigenisk sjukdom, men man tror att något som KCNMA1 är en möjlighet, särskilt hos ett barn som börjar med detta.

Och slutligen finns det vissa sjukdomar som kan uppträda på detta sätt, vilka också har rörelsestörningar. Och den vi måste tänka på är kataplexi, med narkolepsi. Eftersom det har beskrivits att rörelsestörningar, särskilt vid sjukdomsdebut i mycket ung ålder, kan man se några mycket komplexa rörelsestörningar hos dessa patienter.

Kan det vara det som händer också? Det är vad jag tänker på överlag när jag hör om den här historien, denna mycket intressanta historia för den här patienten.

Dr. Hugo Morales Briceno: Nu ska jag ge er undersökningen vid 24 års ålder, [00:06:00] och sedan går vi vidare till videobeskrivningen av de episoder som den här patienten hade. Så vid 24 års ålder hade han svår dysartri, måttlig utvecklingsförsening, inga uppenbara dysmorfiska drag, och resten av undersökningen var normal och det fanns inga systemiska tecken.

Jag har gett er en video, och det finns 0–1 del. Vid fem års ålder hade den här patienten dessa episoder under en video-EEG-bedömning. Vad tror ni händer under videon? Hur kan ni beskriva semiologin eller fenomenologin bakom episoderna?

Dr. Asif Doja: Så när man tittar på den första videon, leker barnet med sin vårdare och får sedan ett plötsligt beteendestopp, tappar tonen och faller åt höger sida. Han har en viss huvudförskjutning bakåt och åt höger. Det är [00:07:00] svårt att se om det finns några associerade ögonrörelser.

Han blinkar lite under tiden, och man kan se att undersökaren försöker bedöma hans muskeltonus. Återigen, det är oklart om han har ökad muskeltonus eller inte baserat på detta. Men han har definitivt denna huvudställning åt höger. Sedan ganska snabbt reser han sig upp igen och återupptar leken och interagerar med undersökaren och med vårdgivaren.

Och det finns ingen uppenbar postepisod eller post-iktal fas i den här videon, och återigen, verkar den vara ganska bra efteråt.

Dr. Hugo Morales Briceno: Det finns en andra video som jag hämtade från litteraturen. Jag tycker det är viktigt att definiera hur semiologins eller fenomenologins spektrum ser ut. Och jag skulle vilja att ni – att publiken beskriver vad ni ser i den andra videon av en annan patient med samma sjukdom.

Dr. Asif Doja: Visst. Så det här är ett barn som leker och springer fram och tillbaka. Bara [00:08:00] inledningsvis undrar man om det är något problem med hennes gång. Hennes gång verkar inte riktigt vara vad vi skulle förvänta oss av någon i hennes ålder. Hon är förmodligen fyra eller fem år gammal och kanske har hon lite tvekan eller snubblande gång.

Du undrar kanske över någon positionering av hennes högra arm, och sedan tappar hon ganska snabbt, medan hon spelar, tonen och faller till marken. Hon får hjälp ner på marken av sin förälder.

Det finns några munrörelser som man ser. Ingen riktig avvikelse från e-ögat och inte många andra onormala rörelser förutom munrörelsen.

Så det finns ingen positionering av hennes lemmar eller något annat. Hon verkar titta sig omkring under den här tiden, och återigen, ganska snabbt reagerar hon på sin vårdare och börjar leka igen efteråt. Hon har lite tungutskjutande mot slutet när hon återhämtar sig från episoden, men återigen, hennes vakenhetsnivå är ganska bra direkt efteråt.

Dr. Hugo Morales Briceno: Jag vill använda din [00:09:00] expertis eftersom det här är en intressant videobedömning. Om du ser den här patienten på din klinik som i videon, vad tänker du på? Är det ett anfall? Eller ser det annorlunda ut? Vad kan du förvänta dig av ett typiskt, till exempel, mykloniskt anfall med ett negativt fenomen? Hur kan vi förvänta oss att saker och ting utvecklas under episoden?

Dr. Asif Doja: Med den minskade uppmärksamheten och beteendestoppet, särskilt i den första videon med positioneringen, och återigen, i den andra videon med munrörelsen, tycker jag att du bör tänka på anfall omedelbart. Och jag tror att du behöver utesluta detta hos dessa patienter. Återigen, som sagt, allt är inte en rörelsestörning, även om du är specialist på rörelsestörningar, eller hur?

Så jag tror att det behöver uteslutas. Men som du nämnde, vad mer? Och återigen, vi kommer att prata om undersökningar, men en EEG skulle vara mycket användbar för den här patienten. Men om det inte är det, kan det vara myoklonus? Det är här det blir lite mer komplicerat eftersom det kan vara myoklonus.

Men när man [00:10:00] faktiskt tittar på de här videorna är förlusten av postural tonus inte ett plötsligt, väldigt snabbt fenomen som man skulle se vid negativ myoklonus. Detta är mycket långsammare, och man har denna gradvisa typ av förlust av postural tonus. Så det är inte tillräckligt invecklat för att vara myoklonus enligt min mening, eller en negativ myoklonus enligt min mening.

Så det är ganska ovanligt. Kan det vara en paroxysmal dystoni eller dyskinesi? Det är möjligt med den första videon, men återigen, den andra videon, det finns inte många andra rörelser som skulle vara förenliga med en dystoni.

Dr. Hugo Morales Briceno: Ja. Jag undrar om du har sett barn med kataplexi, de patienter jag har sett har bara varit med Niemann-Pick typ C.

WHO, 

Dr. Asif Doja: Och det är, det... Ja, ex- precis. Så det... jag har, och det var faktiskt en patient med Prader-Willis syndrom. Så Prader-Willis syndrom, Niemann-Picks typ C, det här är störningar, det finns också isolerad välbekant kataplexi, som kan ha kataplexi utan narkolepsi. Så nyckeln till detta, och det här, och det här kan vara kataplexi som vi nämnde tidigare.

Det är [00:11:00] möjligt att det kan vara kataplexi. Barnen verkade lite upphetsade i videon, eftersom de lekte. Kunde det ha varit en känslomässig trigger som vi skulle se vid kataplexi med narkolepsi? Men A, vanligtvis skulle de ha en känslomässig trigger som nämnts. B, de borde också ha narkolepsi.

Så det borde förhoppningsvis ha klargjorts utifrån anamnesen att de faktiskt också hade narkolepsi. Men man kan se isolerad kataplexi utan narkolepsi. Det är sällsynt, som du sa, att man kan se det vid Niemann-Pick typ C och andra genetiska sjukdomar. Så det är fortfarande en differentialfaktor för den här patienten.

Dr. Hugo Morales Briceno: Jag har några resultat till dig. Allmänna tester inkluderar fullständigt blodstatus, njur- och leverfunktionstester som var normala. Barnet genomgick en hjärn-MR vid fyra års ålder och rapporterades vara normalt. Video-EEG under denna episod, interiktal EEG under uppvaknande och sömn visar en normal bakgrundsrytm utan interiktal epileptisk avvikelse.

Under attackerna förblev EEG-aktiviteten [00:12:00] oförändrad och en kraftig minskning av muskelaktiviteten vid deltamuskelns myografiska elektrod var märkbar under episoderna, och det är allt. Så hur hjälper dessa resultat dig att omdefiniera din differentialdiagnos?

Dr. Asif Doja: Ja, när det gäller att leverprovet ska vara normalt, måste vi alltid beakta Wilsons sjukdom vid rörelsestörningar. Det kan orsaka paroxysmal rörelsestörning och myoklonus och andra liknande störningar. Så det är möjligt, men det är uteslutet. MR-undersökningen är också lugnande. Berättelsen om den här patienten, som började vid mindre än ett års ålder och fortsatte med episoder upp till 24, i samband med utvecklingsförsening och talproblem, får en att tro att det finns en genetisk komponent.

Så att MR-undersökningen är normal förstärker det på sätt och vis. Men som du sa är EEG till stor hjälp. Som jag nämnde måste man utesluta kramper hos en patient som denna. Och det har tydligt gjorts med EEG. Men han har också provat flera antikonvulsiva medel, som du nämnde, [00:13:00] Hugo, och ändå ser vi ingen förbättring med detta.

Så jag tror att du måste gå tillbaka till allt som har beskrivits hos den här patienten. Jag skulle tro att det antingen är, som vi diskuterade, kataplexi utan narkolepsi en möjlighet. Så du kanske vill undersöka, eh, som Niemann-Pick typ C. Finns det bevis för Prader-Willi? De saker som vi pratade om tidigare. Men du sa att det inte fanns några utlösande faktorer hos den här patienten. Som du har med känslomässigt skratt som vi ser vid kataplexi. Så jag tror att det är mindre troligt. Tror du att detta kan vara ett annat paroxysmalt fenomen?

Så detta tyder, för mig, mer på KCNMA1-mutationerna som kan orsaka den här typen av episodiska beteendeavbrott och förlust av dina posturala reflexer.

Dr. Hugo Morales Briceno: Ja. Så den här patienten genomgick en hel-exomsekvensering som visade en patogen variant i KCNMA1, som du sa. Och detta är den vanligaste varianten som rapporterats i detta tillstånd, det är N995S, [00:14:00] vilket är en gain-of-function-variant. Intressant nog har många av dessa patienter faktiskt denna fenomenologi eller semiologi av kataplexi, eller så kan de emulera eller se ut som anfall, som du sa.

Det är viktigt som en första differentialdiagnos. Men behandlingen, jag tror att det förmodligen är viktigt och du kanske har erfarenhet av detta, men dessa patienter kan faktiskt svara på lisdexamfetamin. Av någon anledning, trots den modifierade kanalfunktionen, är detta en kaliumkanal som aktiveras av kalcium.

Men det verkar som att anledningen till att den här patienten reagerar på detta inte är känd. Så jag tror att din differentialdiagnos var mycket korrekt från början bara genom att lyssna på berättelsen, genom att gå igenom differentialdiagnosen baserad på fenomenologin. Och jag tror att man som klinisk utövare måste [00:15:00] överväga denna möjlighet, det är inte alltid lätt att avgöra om det är ett anfall eller inte.

Även kramper kan se ut som rörelsestörningar. Det finns studier som visar att om jag visar dig en video av en patient med kramper kan du klassificera det som en rörelsestörning. Så det är inte lätt. Det kräver mer noggrann observation. Jag tror att din första breda och sedan förfinade differentialdiagnos var korrekt.

Och tack igen, Asif, för att du hjälpte oss med det här fallet, och jag hoppas kunna intervjua dig igen snart.

Dr. Asif Doja: Tack för att jag fick komma

Dr. Hugo Morales Briceno: Skål [00:16:00]